SVV-001 med nivolumab og ipilimumab hos patienter med dårligt differentierede neuroendokrine karcinomer (NEC) eller godt differentieret høj kvalitet neuroendokrine tumorer (NET)

Inkluderingskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, 18 år eller ældre på tidspunktet for samtykke.
2. Leve forventning på 6 måneder eller mere som vurderet af den behandlende onkolog.
3. Har avanceret metastatisk sygdom, der er kommet frem på mindst en linje med tilgængelig terapi.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af grade 3 godt differentieret neuroendokrin tumor (NET) eller dårligt differentieret neuroendokrin karcinom (NEC; storcelle neuroendokrin carcinom, lillecellekarcinom, blandet neuroendokrin ikke neuroendokrin carcinoma). Bemærk: Hvis en arkivvævsprøve, der er indsamlet ≤ 2 år efter tilmelding, ikke er tilgængelig ved screening for diagnostisk bekræftelse, vil den vigtigste efterforsker (PI'er) skønsbeføjelse bestilles en screeningsbiopsi.
5. For patienter i del 1A kræves ud over histologisk eller cytologisk bekræftelse af NEC eller NET (se inkludering nr. 4), radiologisk bekræftelse af tumor.
6. Kun del 1B og 2: målbar sygdom som bestemt ved responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) v1.1 eller immunrelaterede responsevalueringskriterier i faste tumorer (iRecist). Mindst en læsion skal være egnet til flere injektioner (op til 6 injektioner hver 2. uge) med SVV-001. Læsioner til injektion skal være ≥10 mm og ≤50 mm i den længste diameter og anses for sikker og egnet til injektion af efterforskeren.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1.
8. Gendannet til grad 1 eller baseline fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med forudgående behandlinger (ekskl. Alopecia) inden påbegyndelse af Investigational Product Product (IMP) Administration.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion defineret som følger:

   • en. Lever:

     • jeg. Serum alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × øvre grænse for normal (ULN) (≤5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
     • ii. Serum bilirubin ≤1,5 ​​× Uln (medmindre på grund af Gilberts syndrom eller hæmolyse)

   • b. Nyre:

     • jeg. Kreatinin clearance ≥50 ml/minut ved hjælp af Cockcroft Gault ligning

   • c. Hæmatologisk:

     • jeg. Absolut neutrofiltælling ≥ 1500 celler/µl
     • ii. Blodpladetælling ≥100.000 blodplader/µl
     • III. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
     • iv. International normaliseringsforhold (INR) inden for det institutionelle normale interval
     • v. Normal Prothrombin Time (PT) og delvis thromboplastin -tid (PTT)

10. For kun del 2-ekspansionskohortpatienter vil patienter indsende arkivvæv ved screening og gennemgå en biopsi efter behandlingen i henhold til behandlingsinstitutionens retningslinjer med følgende undtagelser:

    • en. Hvis en arkivvævsprøve, der er indsamlet ≤ 2 år fra tilmelding, ikke er tilgængelig ved screening efter PI's skøn, bestilles en screeningsbiopsi.
    • b. Deltagerne vil ikke gennemgå en biopsi-procedure til indsamling af biopsien efter behandlingen, hvis deltagerens tilstand efter deres behandlende læge er forværret til det punkt, hvor ydeevnen for en biopsi-procedure ville placere deltageren i en øget risiko for komplikationer ud over, hvad der med rimelighed forventes for en biopsi, der er samlet som en del af deltagerens standard medicinske pleje.
11. Kvinder af fødedygtige potentiale skal være enige om at bruge en pålidelig form for prævention i forsøgsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af Imp.
12. Mandlige patienter skal blive enige om at bruge en passende metode til prævention i forsøgsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af Imp.
13. Patienten er villig og i stand til at overholde alle protokol-krævede vurderinger, besøg og procedurer.
14. Giv skriftligt informeret samtykke, inden du udfører nogen prøvelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver aktiv anden malignitet inden for de 2 år før screeningsbesøget, medmindre patienten har gennemgået en kurativ kirurgi for tumorer, såsom in situ cervikal kræft eller pladecellekræft i huden.
2. Har haft cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger; og mindre end 5 halveringstider eller 6 uger, alt efter hvad der er kortere, fra tidligere biologiske terapier, før den første dosis af SVV-001.
3. Har gennemgået en større kirurgisk procedure (som defineret af efterforskeren) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før den første dosis af SVV-001.
4. Har enhver fysisk abnormitet af vævet/organet, der skal biopsieres, der ville sætte patienten i øget risiko for blødning sekundært til injektionen og/eller biopsi.
5. Har modtaget en live-virus-immunisering inden for 30 dage før screeningsbesøget eller forudser modtagelse af en levende virusimmunisering under forsøget eller inden for 30 dage efter den sidste behandling med IMP.
6. Tilstedeværelse af en aktiv autoimmun eller inflammatorisk sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 måneder eller en dokumenteret historie med klinisk svær autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider eller andre immunsuppressive medicin. Lokale steroidinjektioner, intermitterende anvendelse af aktuelle, inhalerede, oftalmologiske, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller ækvivalent, ville ikke resultere i udelukkelse fra forsøget.
7. Tilstedeværelse af primær immundefekt eller modtagelse af systemiske steroider på> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende eller andre immunsuppressive midler inden for 14 dage før den første dosis af SVV-001.
8. Enhver aktiv infektion, herunder kendt infektion med human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis eller seropositiv for hepatis B immunoglobulin (IG) M kerneantistof eller hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) ved screeningsbesøget.
9. Patienter med en historie med fastorgan eller knoglemarvstransplantation.
10. Kendt overfølsomhed over for ipilimumab eller nivolumab eller deres excipienser
11. Har kendt ubehandlede metastaser i centralnervesystemet. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, så længe de er stabile, og der er ingen tegn på progression i mindst 4 uger efter centralnervesystemstyret behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjerneafbildning (magnetisk resonansafbildning (MRI) eller computertomografi (CT)) i screeningsperioden.
12. Enhver klinisk signifikant (dvs. aktiv) hjerte -kar -sygdom, herunder cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Classification Class II) eller alvorlig Cardiac Arhmia, der kræver medicin.
13. Patienter med en udsprøjtningsfraktion (EF) <50 på et 2D -ekkokardiogram (ECHO).
14. Patienter, hvis baseline -pulsoximetri (mætning af perifert ilt (SPO2)) er <92% på rumluft.
15. Enhver kronisk sygdom, psykiatrisk tilstand eller social situation, der er livstruende eller efter efterforskerens mening, gør patienten uegnet til deltagelse i et klinisk forsøg på grund af mulig manglende overholdelse eller ville placere patienten i en uacceptabel risiko og/eller have potentialet til at påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af forsøget.
16. Kvindelige deltagere, der ammer og/eller som har et positivt graviditetstestresultat, inden de modtager nogen behandling med IMP.
17. Patienter med nedsat beslutningsevne.