SVV-001 com nivolumab e ipilimumab em pacientes com carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (NEC) ou tumores neuroendócrinos de alto grau bem diferenciados (NET)

Critérios de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino, 18 anos ou mais no momento do consentimento.
2. Expectativa de vida de 6 meses ou superior, conforme avaliado pelo oncologista.
3. Possuem doença metastática avançada que progrediu em pelo menos uma linha de terapia disponível.
4. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado do tumor neuroendócrino (NET) bem diferenciado de grau 3 ou carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (NEC; carcinoma neuroendócrino de células grandes, carcinoma de células pequenas, carcinoma neuroendocrino misto, carcinoma não neuroendocino de células). Nota: Se uma amostra de tecido de arquivo coletada ≤ 2 anos após a inscrição não estiver disponível na triagem para confirmação de diagnóstico, a critério do investigador principal (PI), será solicitada uma biópsia de triagem.
5. Para pacientes na Parte 1A, além da confirmação histológica ou citológica da NEC ou líquida (ver Inclusão nº 4), é necessária confirmação radiológica do tumor.
6. Somente as partes 1b e 2: doença mensurável, conforme determinado pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) V1.1 ou critérios de avaliação de resposta relacionados a imunes em tumores sólidos (IRECIST). Pelo menos uma lesão deve ser adequada para várias injeções (até 6 injeções a cada 2 semanas) com o SVV-001. As lesões para injeção devem ser ≥10 mm e ≤50 mm em diâmetro mais longo e consideradas seguras e adequadas para injeção pelo investigador.
7. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1.
8. Recuperado no grau 1 ou na linha de base de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada a tratamentos anteriores (excluindo alopecia) antes do início da administração de medicamentos de investigação (IMP).

9. Função hematológica, renal e hepática adequada definida da seguinte forma:

   • um. Hepático:

     • eu. Alanina aminotransferase sérica (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × Limite superior do normal (ULN) (≤5 × ULN se houver metástases hepáticas estiverem presentes)
     • ii. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× Uln (a menos que devido à síndrome ou hemólise de Gilbert)

   • b. Renal:

     • eu. Correção da creatinina ≥50 ml/minuto usando a equação de gault cockcroft

   • c. Hematológico:

     • eu. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/µl
     • ii. Contagem de plaquetas ≥100.000 plaquetas/µl
     • iii. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
     • 4. Índice de normalização internacional (INR) dentro da faixa normal institucional
     • v. Tempo de protrombina normal (PT) e tempo parcial da tromboplastina (PTT)

10. Apenas para pacientes com coorte de expansão da Parte 2, os pacientes enviarão tecido de arquivo na triagem e passarão por uma biópsia pós-tratamento de acordo com as diretrizes da instituição de tratamento com as seguintes exceções:

    • um. Se uma amostra de tecido de arquivo coletada ≤ 2 anos após a inscrição não estiver disponível na triagem, a critério do PI, uma biópsia de triagem será solicitada.
    • b. Os participantes não serão submetidos a um procedimento de biópsia para a coleta da biópsia pós-tratamento se, a critério de seu médico tratador, a condição do participante se deteriorou ao ponto em que o desempenho de um procedimento de biópsia colocaria o participante em um risco aumentado por complicações além do que é razoavelmente esperado para uma biopsia coletada como parte do participante padrão do participante.
11. As mulheres de potencial de gravidez devem concordar em usar uma forma confiável de contraceptivo durante o período de tratamento do teste e por pelo menos 7 meses após a última dose de Imp.
12. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção durante o período de tratamento do estudo e pelo menos 7 meses após a última dose de imp.
13. O paciente está disposto e capaz de cumprir todas as avaliações, visitas e procedimentos exigidos por protocolo.
14. Forneça consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado a avaliação.

Critérios de exclusão:

1. Qualquer segunda malignidade ativa nos 2 anos anterior à visita de triagem, a menos que o paciente tenha sofrido uma cirurgia curativa para os tumores, como câncer de cervical in situ ou câncer de células escamosas da pele.
2. Teve quimioterapia citotóxica ou radioterapia dentro de 3 semanas; e menos de 5 meia-vida ou 6 semanas, o que for mais curto, de terapias biológicas anteriores, antes da primeira dose de SVV-001.
3. Passou por um grande procedimento cirúrgico (conforme definido pelo investigador) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da primeira dose de SVV-001.
4. Tem qualquer anormalidade física do tecido/órgão a ser biopsiado que colocaria o paciente em maior risco de sangramento secundário à injeção e/ou biópsia.
5. Recebeu uma imunização de vírus ao vivo dentro de 30 dias antes da visita de triagem ou antecipa receber uma imunização do vírus vivo durante o julgamento ou dentro de 30 dias após o último tratamento com o IMP.
6. Presença de uma doença autoimune ou inflamatória ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 meses ou histórico documentado de doença autoimune clinicamente grave que requer esteróides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores. Injeções de esteróides locais, uso intermitente de corticosteróides tópicos, inalados, oftalmológicos, intra-articulares ou intranasais, ou corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas para não exceder 10 mg/dia de prednisona ou equivalente não resultariam em exclusão do estudo.
7. Presença de imunodeficiência primária ou recebimento de esteróides sistêmicos de> 10 mg/dia prednisona ou agentes equivalentes ou outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de SVV-001.
8. Qualquer infecção ativa, incluindo infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite ativa ou soropositivo para a imunoglobulina B (Ig) M anticorpo ou da hepatite C ácido ribonucleico (RNA) na visita de triagem.
9. Pacientes com histórico de transplante de órgão sólido ou de medula óssea.
10. Hipersensibilidade conhecida ao ipilimumab ou nivolumab ou seus excipientes
11. Conhecem metástases do sistema nervoso central não tratado. Pacientes com metástases cerebrais tratados são elegíveis, desde que sejam estáveis ​​e não haja evidências de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao sistema nervoso central, conforme verificado pelo exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC)) durante o período de triagem.
12. Qualquer doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa), incluindo acidentes/acidente vascular cerebral (<6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação de Classificação de Classificação do Weorh II), ou grave renda de medicação cardíaca.
13. Pacientes com uma fração de ejeção (EF) <50 em um ecocardiograma 2D (eco).
14. Pacientes cuja oximetria de pulso inicial (saturação do oxigênio periférico (SPO2)) é <92% no ar ambiente.
15. Qualquer doença crônica, condição psiquiátrica ou situação social que seja fatal ou, na opinião do investigador, torna o paciente inadequado para a participação em um ensaio clínico devido à possível não conformidade ou colocaria o paciente em um risco inaceitável e/ou teria o potencial de afetar a interpretação dos resultados do julgamento.
16. As participantes do sexo feminino que estão amamentando e/ou que têm um resultado positivo no teste de gravidez antes de receber qualquer tratamento com Imp.
17. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada.