SVV-001 con nivolumab e ipilimumab en pacientes con carcinomas neuroendocrinos (NEC) mal diferenciados o tumores neuroendocrinos de alto grado bien diferenciados (NET)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos, de 18 años o mayores en el momento del consentimiento.
2. Esperanza de vida de 6 meses o más según lo evaluado por el oncólogo tratante.
3. Tener una enfermedad metastásica avanzada que ha progresado en al menos una línea de terapia disponible.
4. Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente del tumor neuroendocrino (neto) bien diferenciado de grado 3 o carcinoma neuroendocrino mal diferenciado (NEC; carcinoma neuroendocrino de células grandes, carcinoma de células pequeñas, carcinoma mixto no neuroendocrino). Nota: Si una muestra de tejido de archivo recolectada ≤ 2 años a partir de la inscripción no está disponible en la detección de la confirmación de diagnóstico, a discreción del investigador principal (PI), se ordenará una biopsia de detección.
5. Para los pacientes en la Parte 1A, además de la confirmación histológica o citológica de NEC o NET (ver inclusión #4), se requiere confirmación radiológica del tumor.
6. Partes 1b y 2 solamente: enfermedad medible determinada por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (recist) V1.1 o criterios de evaluación de respuesta relacionado con inmune en tumores sólidos (IRECIST). Al menos una lesión debe ser adecuada para inyecciones múltiples (hasta 6 inyecciones cada 2 semanas) con SVV-001. Las lesiones para la inyección deben ser ≥10 mm y ≤50 mm en diámetro más largo y considerarse seguras y adecuadas para la inyección por el investigador.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 o 1.
8. Recuperado al grado 1 o en el inicio de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con tratamientos previos (excluyendo la alopecia) antes del inicio de la administración de medicamentos de investigación (INM).

9. Función hematológica, renal e hepática adecuada definida de la siguiente manera:

   • a. Hepático:

     • i. Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 × Límite superior de Normal (ULN) (≤5 × Uln si están presentes metástasis hepáticas)
     • II. Bilirrubina sérica ≤1.5 × Uln (a menos que se deba al síndrome o hemólisis de Gilbert)

   • b. Renal:

     • i. Liquidación de creatinina ≥50 ml/minuto usando Cockcroft Gault Ecation

   • do. Hematológico:

     • i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/µl
     • II. Recuento de plaquetas ≥100,000 plaquetas/µl
     • iii. Hemoglobina ≥9.0 g/dl
     • IV. Ratio de normalización internacional (INR) dentro del rango normal institucional
     • v. Tiempo normal de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT)

10. Solo para pacientes con cohorte de expansión de la Parte 2, los pacientes presentarán tejido de archivo en la detección y se someterán a una biopsia posterior al tratamiento de acuerdo con las directrices de la institución de tratamiento con las siguientes excepciones:

    • a. Si una muestra de tejido de archivo recolectada ≤ 2 años a partir de la inscripción no está disponible en la detección, a discreción del PI, se ordenará una biopsia de detección.
    • b. Los participantes no se someterán a un procedimiento de biopsia para la recolección de la biopsia posterior al tratamiento si, a discreción de su médico tratante, la condición del participante se ha deteriorado hasta el punto en que el desempeño de un procedimiento de biopsia coloca al participante a un mayor riesgo de complicaciones más allá de lo que se espera razonablemente para una biopsia recolectada como parte de la atención médica estándar del participante.
11. Las mujeres de potencial de maternidad deben aceptar usar una forma confiable de anticonceptivos durante el período de tratamiento del ensayo y durante al menos 7 meses después de la última dosis de IMP.
12. Los pacientes masculinos deben aceptar usar un método de anticoncepción adecuado durante el período de tratamiento del ensayo y durante al menos 7 meses después de la última dosis de IMP.
13. El paciente está dispuesto y puede cumplir con todas las evaluaciones, visitas y procedimientos requeridos por el protocolo.
14. Proporcione el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con la prueba.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier segunda malignidad activa dentro de los 2 años previos a la visita de detección, a menos que el paciente se haya sometido a una cirugía curativa para los tumores, como el cáncer cervical in situ o el cáncer de células escamosas de la piel.
2. Ha tenido quimioterapia citotóxica o radioterapia dentro de las 3 semanas; y menos de 5 vidas medias o 6 semanas, lo que sea más corto, de terapias biológicas anteriores, antes de la primera dosis de SVV-001.
3. Ha sufrido un procedimiento quirúrgico importante (según lo definido por el investigador) o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la primera dosis de SVV-001.
4. Tiene alguna anormalidad física del tejido/órgano para que se biopsie que ponga al paciente en un mayor riesgo de sangrado secundario a la inyección y/o biopsia.
5. Ha recibido una inmunización de virus en vivo dentro de los 30 días previos a la visita de detección o anticipa recibir una inmunización del virus vivo durante el ensayo o dentro de los 30 días posteriores al último tratamiento con IMP.
6. Presencia de una enfermedad autoinmune o inflamatoria activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 meses o un historial documentado de enfermedad autoinmune clínicamente grave que requiere esteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresoros. Las inyecciones de esteroides locales, el uso intermitente de corticosteroides tópicos, inhalados, oftalmológicos, intraarticulares o intranasales, o los corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no exceden 10 mg/día de prednisona o equivalentes no darían lugar a la exclusión del ensayo.
7. Presencia de inmunodeficiencia primaria o esteroides sistémicos de> 10 mg/día prednisona o equivalente u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de SVV-001.
8. Cualquier infección activa, incluida la infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis activa o la seropositiva para la inmunoglobulina h de hepatis B (Ig) M núcleo del núcleo o el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C (ARN) en la visita de detección.
9. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de médula ósea.
10. Hipersensibilidad conocida a ipilimumab o nivolumab o sus excipientes
11. Ha conocido metástasis del sistema nervioso central no tratado. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles siempre que sean estables y no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido por el sistema nervioso central, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes de resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT)) durante el período de detección.
12. Cualquier enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), que incluye accidente/accidente cerebrovascular vascular cerebral (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arrithmia cardíaca grave que requiere medicación.
13. Pacientes con una fracción de eyección (EF) <50 en un ecocardiograma 2D (ECHO).
14. Los pacientes cuya oximetría de pulso basal (saturación de oxígeno periférico (SPO2)) es <92% en el aire de la habitación.
15. Cualquier enfermedad crónica, condición psiquiátrica o situación social que esté amenazante de la vida o, en opinión del investigador, hace que el paciente no sea adecuado para participar en un ensayo clínico debido al posible incumplimiento o colocaría al paciente en un riesgo inaceptable y/o tiene el potencial de afectar la interpretación de los resultados del ensayo.
16. Las participantes femeninas que están amamantando y/o que tienen un resultado positivo de la prueba de embarazo antes de recibir cualquier tratamiento con IMP.
17. Pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada.