Undersøgelse til evaluering af effekten af HT-4253 til forebyggelse af Alzheimers sygdom hos APOE4-bærere

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal være 50-75 år gammel uden tidligere AD-diagnose på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. I stand til at give underskrevet informeret samtykke.
3. Body mass index (BMI) mellem 18 og 32 kg/m2.
4. En positiv amyloid-sandsynlighedsscore fra PrecivityAD2™-testen (≥ 47,5).
5. APOE4-bærer: homozygot (APOE4/APOE4) eller heterozygot (APOE3/APOE4), bekræftet ved brug af Precivity-ApoE™-testen.
6. Skal være ambulant.
7. Skal være i god sundhed som vurderet af PI uden klinisk signifikant medicinsk historie.
8. Normal fysisk undersøgelse, 12-leds EKG og vitale tegn som vurderet af PI.

9. Kvinder skal opfylde et af følgende:

   • Postmenopausal
   • Kirurgisk steriliseret
10. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge dobbelt prævention under studiet og i 30 dage efter sidste dosis HT-4253.
11. Kvindelige deltagere skal have en negativ serum-graviditetstest (β-human choriongonadotropin [β-hCG]) ved screening.
12. I stand til at overholde studieprocedurerne efter PI's vurdering.

Eksklusionskriterier:

1. Enhver medicinsk eller neurologisk tilstand, som efter PI's mening kan støtte demens.
2. En historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis debut og langsom progression i løbet af de 6 måneder før screening.
3. Tidligere eller nuværende diagnose af AD eller mild kognitiv svækkelse: MoCA < 26.
4. Enhver klinisk signifikant CNS-, hjerte-, lunge-, nyre-, gastrointestinal-, endokrinologisk-, respiratorisk eller metabolisk tilstand (eller historie), eller andre patologiske eller fysiologiske forhold, der efter PI's mening kan forstyrre studieresultaterne.
5. Enhver tilstand, som efter PI's mening udsætter deltageren for betydelig risiko, kan forvirre studieresultaterne eller kan forstyrre deltagerens deltagelse i studiet væsentligt.
6. Historie med klinisk signifikant ustabil psykisk sygdom efter PI's skøn (f.eks. ukontrolleret alvorlig depression, ukontrolleret skizofreni, ukontrolleret bipolar affektiv lidelse) Bemærk: Velkontrolleret og stabil alvorlig depressiv lidelse eller angst er tilladt.
7. Tidligere behandling med en undersøgelsesmæssig LRRK2-hæmmer eller enhver undersøgelsesmæssig AD-terapi inden for de 6 måneder før screening.
8. Samtidig brug af receptpligtig medicin primært indikeret for psykiske lidelser eller neurodegenerativ sygdom (f.eks. antipsykotika, stemningsstabilisatorer, undersøgelsesmæssige midler) inden for 30 dage før første dosis af studiemedicin (Studiedag 1).
9. Transitorisk iskæmisk anfald eller slagtilfælde eller enhver uforklarlig bevidsthedstab (f.eks. besvimelse uden diagnose) inden for 1 år før screening.
10. Kendt cerebral eller systemisk vaskulopati.
11. Historie med krampeanfald eller kramper inden for 3 år før screening eller progressiv neurologisk sygdom (Parkinson med demens, epilepsi med gennembrudsanfald, normaltrykshydrocephalus, multipel sklerose med nyligt tilbagefald).
12. Har doneret blod eller haft blodtab på mere end en enhed blod inden for 8 uger før screening eller har til hensigt at donere blod i løbet af studiet.
13. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus, defineret som dosisjustering af diabetesmedicin inden for 3 måneder før første dosis af studiemedicin (Studiedag 1).
14. Historie med ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt og/eller kronisk hjertesvigt.
15. Kronisk, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg, diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg).
16. Vaccinationer inden for 10 dage før screening.
17. Brug af enhver medicin, inklusive receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin, vitaminer, urtepræparater og kosttilskud, som efter PI's mening kan udsætte deltageren for højere risiko for bivirkninger eller svække deltagerens evne til at gennemføre studieprocedurer.
18. Brug af andre undersøgelsesmæssige lægemidler på tidspunktet for screening eller inden for 30 dage eller 5 halveringstider før underskrivelse af ICF, alt efter hvad der er længst, eller længere hvis krævet af lokale forskrifter.
19. Historie med kraftigt rygning (dvs. mere end 10 cigaretter om dagen eller tobak-/nikotinækvivalenten) inden for 3 måneder før screening eller nægter at afholde sig fra tobak eller nikotinholdige produkter gennem hele studiet.
20. Historie med eller nuværende stofmisbrug inklusive kraftigt alkoholforbrug.
21. Gravid eller ammende.
22. Forekomst af laboratorieabnormaliteter ved screening.
23. Udvidet QT-interval eksklusioner for QTcF >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder Bemærk: Inddragelse af enhver deltager med et unormalt EKG skal godkendes og dokumenteres med underskrift af PI eller en medicinsk kvalificeret underundersøger.
24. Nedsat nyrefunktion med estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2.