Estudo para Avaliar o Efeito do HT-4253 na Prevenção da Doença de Alzheimer em Portadores de APOE4

Critérios de Inclusão:

1. O participante deve ter entre 50 e 75 anos de idade, sem diagnóstico prévio de DA no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Capaz de dar consentimento informado assinado.
3. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 32 kg/m².
4. Um resultado positivo de probabilidade de amiloide do teste PrecivityAD2™ (≥ 47,5).
5. Portador de APOE4: homozigótico (APOE4/APOE4) ou heterozigótico (APOE3/APOE4), confirmado através do teste Precivity-ApoE™.
6. Deve ser ambulatorial.
7. Deve estar em bom estado de saúde, conforme determinado pelo IP, sem historial médico clinicamente significativo.
8. Exame físico normal, ECG de 12 derivações e sinais vitais, conforme determinado pelo IP.

9. As mulheres devem cumprir um dos seguintes critérios:

   • Pós-menopáusica
   • Esterilizada cirurgicamente
10. Os participantes do sexo masculino sexualmente ativos com uma mulher em idade fértil devem concordar em utilizar dupla contraceção durante o estudo e durante 30 dias após a última dose de HT-4253.
11. As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez sérico negativo (β-gonadotrofina coriónica humana [β-hCG]) no rastreio.
12. Capaz de cumprir os procedimentos do estudo na opinião do IP.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer condição médica ou neurológica que, na opinião do IP, possa ser sugestiva de demência.
2. Historial de declínio subjetivo da memória com início gradual e progressão lenta nos 6 meses anteriores ao Rastreio.
3. Diagnóstico prévio ou atual de DA ou declínio cognitivo ligeiro: MoCA < 26.
4. Qualquer condição clinicamente significativa do SNC, cardíaca, pulmonar, renal, gastrointestinal, endocrinológica, respiratória ou metabólica (ou historial), ou outras condições patológicas ou fisiológicas, que possam interferir com os resultados do estudo na opinião do IP.
5. Qualquer condição que, na opinião do IP, coloque o participante em risco significativo, possa confundir os resultados do estudo ou possa interferir significativamente com a participação do participante no estudo.
6. Historial de doença psiquiátrica clinicamente significativa e instável, a critério do IP (por exemplo, depressão major não controlada, esquizofrenia não controlada, transtorno afetivo bipolar não controlado) Nota: Depressão major ou ansiedade bem controladas e estáveis são permitidas.
7. Tratamento prévio com um inibidor de LRRK2 em investigação ou qualquer terapia de DA em investigação nos 6 meses anteriores ao Rastreio.
8. Uso concomitante de medicamentos de prescrição principalmente indicados para transtornos psiquiátricos ou doenças neurodegenerativas (por exemplo, antipsicóticos, estabilizadores do humor, agentes em investigação) nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (Dia 1 do Estudo).
9. Ataque isquémico transitório ou acidente vascular cerebral ou qualquer perda de consciência inexplicada (por exemplo, desmaio sem diagnóstico) no ano anterior ao Rastreio.
10. Vasculopatia cerebral ou sistémica conhecida.
11. Historial de convulsão ou convulsão nos 3 anos anteriores ao Rastreio ou doença neurológica progressiva (Parkinson com demência, epilepsia com convulsões de rutura, hidrocefalia de pressão normal, esclerose múltipla com recaída recente).
12. Ter doado sangue ou ter tido perda de sangue superior a uma unidade de sangue nas 8 semanas anteriores ao Rastreio ou pretender doar sangue durante o decorrer do estudo.
13. Diabetes mellitus mal controlado, definido como tendo feito ajuste de dosagem de medicação para diabetes nos 3 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (Dia 1 do Estudo).
14. Historial de angina instável, enfarte do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca crónica.
15. Hipertensão crónica não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg, pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg).
16. Vacinações nos 10 dias anteriores ao Rastreio.
17. Uso de quaisquer medicamentos, incluindo medicamentos de prescrição, medicamentos de venda livre (MVL), vitaminas, preparados à base de plantas e suplementos, que, na opinião do IP, possam colocar o participante em maior risco de EAs, ou prejudicar a capacidade do participante para completar os procedimentos do estudo.
18. Uso de outros medicamentos em investigação no momento do Rastreio ou nos 30 dias ou 5 meias-vidas anteriores à assinatura do CIF, o que for mais longo, ou mais tempo se exigido por regulamentações locais.
19. Historial de tabagismo intenso (ou seja, mais de 10 cigarros por dia ou o equivalente em tabaco/nicotina) nos 3 meses anteriores ao Rastreio ou recusa em abster-se de produtos que contenham tabaco ou nicotina durante toda a duração do estudo.
20. Historial de, ou atual transtorno por uso de substâncias, incluindo uso intenso de álcool.
21. Grávida ou a amamentar.
22. Presença de quaisquer anomalias laboratoriais no Rastreio.
23. Exclusões por intervalo QT prolongado para QTcF >450 ms para homens e >470 ms para mulheres Nota: A entrada de qualquer participante com um ECG anormal deve ser aprovada e documentada com a assinatura do IP ou de um sub-investigador qualificado medicamente.
24. Função renal comprometida com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/min/1,73 m².