Estudio para evaluar el efecto de HT-4253 para la prevención de la enfermedad de Alzheimer en portadores de APOE4

Criterios de inclusión:

1. El participante debe tener entre 50 y 75 años de edad, sin diagnóstico previo de EA en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Capaz de dar consentimiento informado firmado.
3. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m2.
4. Una puntuación de probabilidad de amiloide positiva de la prueba PrecivityAD2™ (≥ 47,5).
5. Portador de APOE4: homocigoto (APOE4/APOE4) o heterocigoto (APOE3/APOE4), confirmado mediante la prueba Precivity-ApoE™.
6. Debe ser ambulatorio.
7. Debe estar en buen estado de salud, según lo determine el IP, sin antecedentes médicos clínicamente significativos.
8. Examen físico, ECG de 12 derivaciones y signos vitales normales, según lo determine el IP.

9. Las mujeres deben cumplir uno de los siguientes criterios:

   • Posmenopáusicas
   • Estériles quirúrgicamente
10. Los participantes masculinos que sean sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar doble anticoncepción durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de HT-4253.
11. Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana β [β-hCG]) en la selección.
12. Capaz de cumplir con los procedimientos del estudio según la opinión del IP.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier condición médica o neurológica que, en opinión del IP, pueda ser indicativa de demencia.
2. Antecedentes de deterioro subjetivo de la memoria con inicio gradual y progresión lenta durante los 6 meses anteriores a la selección.
3. Diagnóstico previo o actual de EA o deterioro cognitivo leve: MoCA < 26.
4. Cualquier condición clínicamente significativa del SNC, cardíaca, pulmonar, renal, gastrointestinal, endocrinológica, respiratoria o metabólica (o antecedentes), u otras condiciones patológicas o fisiológicas, que puedan interferir con los resultados del estudio en opinión del IP.
5. Cualquier condición que, en opinión del IP, ponga al participante en riesgo significativo, pueda confundir los resultados del estudio o pueda interferir significativamente con la participación del participante en el estudio.
6. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica inestable clínicamente significativa a discreción del IP (por ejemplo, depresión mayor no controlada, esquizofrenia no controlada, trastorno afectivo bipolar no controlado) Nota: Se permite depresión mayor o ansiedad bien controlada y estable.
7. Tratamiento previo con un inhibidor de LRRK2 en investigación o cualquier terapia en investigación para la EA dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
8. Uso concomitante de medicamentos de prescripción indicados principalmente para trastornos psiquiátricos o enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo, agentes en investigación) dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (Día del estudio 1).
9. Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular o cualquier pérdida de conciencia inexplicable (por ejemplo, desmayo sin diagnóstico) dentro del año anterior a la selección.
10. Vasculopatía cerebral o sistémica conocida.
11. Antecedentes de convulsión o convulsión dentro de los 3 años anteriores a la selección o enfermedad neurológica progresiva (Parkinson con demencia, epilepsia con convulsiones irruptivas, hidrocefalia de presión normal, esclerosis múltiple con recaída reciente).
12. Haber donado sangre o haber tenido una pérdida de sangre de más de una unidad de sangre dentro de las 8 semanas antes de la selección o tener la intención de donar sangre durante el curso del estudio.
13. Diabetes mellitus mal controlada, definida como haber ajustado la dosis de medicación para la diabetes dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (Día del estudio 1).
14. Antecedentes de angina inestable, infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca crónica.
15. Hipertensión crónica no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg, presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg).
16. Vacunaciones dentro de los 10 días anteriores a la selección.
17. Uso de cualquier medicamento, incluidos medicamentos con receta, de venta libre (OTC), vitaminas, preparados a base de hierbas y suplementos, que, en opinión del IP, puedan poner al participante en mayor riesgo de EA o afectar la capacidad del participante para completar los procedimientos del estudio.
18. Uso de otros fármacos en investigación en el momento de la selección o dentro de los 30 días o 5 vidas medias antes de la firma del CFI, lo que sea más largo, o más tiempo si lo requieren las regulaciones locales.
19. Antecedentes de tabaquismo intenso (es decir, más de 10 cigarrillos al día o el equivalente en tabaco/nicotina) dentro de los 3 meses de la selección o negarse a abstenerse de productos que contengan tabaco o nicotina durante toda la duración del estudio.
20. Antecedentes de trastorno por uso de sustancias, incluido el consumo excesivo de alcohol, o actual.
21. Embarazada o en período de lactancia.
22. Presencia de cualquier anomalía de laboratorio en la selección.
23. Exclusiones por intervalo QT prolongado para QTcF >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres Nota: La inclusión de cualquier participante con un ECG anormal debe ser aprobada y documentada con la firma del IP o un subinvestigador médicamente cualificado.
24. Función renal alterada con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/min/1,73 m2.