Studie zur Bewertung der Wirkung von HT-4253 zur Prävention der Alzheimer-Krankheit bei APOE4-Trägern

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen zwischen 50 und 75 Jahre alt sein und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung keine vorherige AD-Diagnose haben.
2. Fähig, eine unterschriebene Einwilligungserklärung zu geben.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 32 kg/m².
4. Ein positiver Amyloid-Wahrscheinlichkeitswert aus dem PrecivityAD2™-Test (≥ 47,5).
5. APOE4-Träger: homozygot (APOE4/APOE4) oder heterozygot (APOE3/APOE4), bestätigt durch den Precivity-ApoE™-Test.
6. Muss gehfähig sein.
7. Muss nach Einschätzung des Prüfarztes (PI) bei guter Gesundheit sein, ohne klinisch signifikante Krankengeschichte.
8. Normale körperliche Untersuchung, 12-Kanal-EKG und Vitalzeichen nach Einschätzung des PI.

9. Frauen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Postmenopausal
   • Chirurgisch steril
10. Männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit einer Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis von HT-4253 eine doppelte Verhütungsmethode anwenden.
11. Weibliche Teilnehmer müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) aufweisen.
12. In der Einschätzung des PI in der Lage, den Studienablauf einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Jede medizinische oder neurologische Erkrankung, die nach Meinung des PI auf eine Demenz hindeuten könnte.
2. Eine Vorgeschichte von subjektivem Gedächtnisverlust mit allmählichem Beginn und langsamer Progression in den 6 Monaten vor dem Screening.
3. Frühere oder aktuelle Diagnose von AD oder leichter kognitiver Beeinträchtigung: MoCA < 26.
4. Jede klinisch signifikante ZNS-, Herz-, Lungen-, Nieren-, Magen-Darm-, endokrinologische, respiratorische oder metabolische Erkrankung (oder Vorgeschichte) oder andere pathologische oder physiologische Zustände, die nach Meinung des PI die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
5. Jeder Zustand, der nach Meinung des PI den Teilnehmer einem signifikanten Risiko aussetzt, die Studienergebnisse verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie erheblich beeinträchtigen könnte.
6. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten instabilen psychiatrischen Erkrankung nach Ermessen des PI (z.B. unkontrollierte schwere Depression, unkontrollierte Schizophrenie, unkontrollierte bipolare affektive Störung) Hinweis: Gut kontrollierte und stabile schwere depressive Störung oder Angststörung ist erlaubt.
7. Vorherige Behandlung mit einem experimentellen LRRK2-Inhibitor oder einer experimentellen AD-Therapie innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
8. Begleitende Anwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, die hauptsächlich für psychiatrische Störungen oder neurodegenerative Erkrankungen indiziert sind (z.B. Antipsychotika, Stimmungsstabilisatoren, experimentelle Wirkstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Studientag 1).
9. Transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall oder jeder ungeklärte Bewusstseinsverlust (z.B. Ohnmacht ohne Diagnose) innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
10. Bekannte zerebrale oder systemische Vaskulopathie.
11. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder Konvulsionen innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder progressive neurologische Erkrankung (Parkinson mit Demenz, Epilepsie mit Durchbruchskrämpfen, Normaldruckhydrozephalus, Multiple Sklerose mit kürzlichem Rückfall).
12. Blutspende oder Blutverlust von mehr als einer Einheit Blut innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder beabsichtigte Blutspende während der Studie.
13. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als Dosisanpassung von Diabetesmedikamenten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Studientag 1).
14. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt und/oder chronischer Herzinsuffizienz.
15. Chronischer, unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg, diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg).
16. Impfungen innerhalb von 10 Tagen vor dem Screening.
17. Verwendung von Medikamenten, einschließlich verschreibungspflichtiger, rezeptfreier (OTC) Medikamente, Vitamine, pflanzlicher Präparate und Nahrungsergänzungsmittel, die nach Meinung des PI den Teilnehmer einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse (AEs) aussetzen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, die Studienverfahren abzuschließen.
18. Verwendung anderer experimenteller Arzneimittel zum Zeitpunkt des Screenings oder innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Unterzeichnung der ICF, je nachdem, was länger ist, oder länger, falls lokale Vorschriften dies erfordern.
19. Vorgeschichte von starkem Rauchen (d.h. mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder das Tabak-/Nikotinäquivalent) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Weigerung, während der gesamten Studiendauer auf Tabak- oder nikotinhaltige Produkte zu verzichten.
20. Vorgeschichte von oder aktueller Substanzgebrauchsstörung, einschließlich starkem Alkoholkonsum.
21. Schwanger oder stillend.
22. Vorhandensein von Laboranomalien beim Screening.
23. Ausschluss aufgrund eines verlängerten QT-Intervalls für QTcF >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen Hinweis: Die Aufnahme eines Teilnehmers mit abnormalem EKG muss durch Unterschrift des PI oder eines medizinisch qualifizierten Subuntersuchers genehmigt und dokumentiert werden.
24. Eingeschränkte Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m².