Studio per valutare l'effetto di HT-4253 per la prevenzione della malattia di Alzheimer nei portatori di APOE4

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante deve avere un'età compresa tra 50 e 75 anni, senza precedente diagnosi di AD al momento della firma del consenso informato.
2. Capace di fornire un consenso informato firmato.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2.
4. Un punteggio di probabilità amiloide positivo dal test PrecivityAD2™ (≥ 47,5).
5. Portatore di APOE4: omozigote (APOE4/APOE4) o eterozigote (APOE3/APOE4), confermato utilizzando il test Precivity-ApoE™.
6. Deve essere in grado di deambulare.
7. Deve essere in buona salute, come determinato dal PI, senza anamnesi medica clinicamente significativa.
8. Esame fisico, ECG a 12 derivazioni e segni vitali normali, come determinato dal PI.

9. Le donne devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   • Postmenopausa
   • Sterilizzazione chirurgica
10. I partecipanti maschi sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare una doppia contraccezione durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di HT-4253.
11. Le partecipanti donne devono avere un test di gravidanza sierologico negativo (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) allo screening.
12. In grado di rispettare le procedure dello studio secondo il parere del PI.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica o neurologica che, a giudizio del PI, possa supportare una diagnosi di demenza.
2. Una storia di declino soggettivo della memoria con insorgenza graduale e progressione lenta nei 6 mesi precedenti lo Screening.
3. Diagnosi precedente o attuale di AD o lieve declino cognitivo: MoCA < 26.
4. Qualsiasi condizione clinicamente significativa del SNC, cardiaca, polmonare, renale, gastrointestinale, endocrinologica, respiratoria o metabolica (o anamnesi), o altre condizioni patologiche o fisiologiche, che potrebbero interferire con i risultati dello studio secondo il parere del PI.
5. Qualsiasi condizione che, a giudizio del PI, ponga il partecipante a rischio significativo, possa confondere i risultati dello studio o interferisca significativamente con la partecipazione del partecipante allo studio.
6. Storia di malattia psichiatrica clinicamente significativa instabile a discrezione del PI (es., depressione maggiore non controllata, schizofrenia non controllata, disturbo affettivo bipolare non controllato) Nota: Sono consentiti disturbo depressivo maggiore o ansia ben controllati e stabili.
7. Trattamento precedente con un inibitore LRRK2 sperimentale o qualsiasi terapia sperimentale per AD entro i 6 mesi precedenti lo Screening.
8. Uso concomitante di farmaci da prescrizione indicati principalmente per disturbi psichiatrici o malattie neurodegenerative (es., antipsicotici, stabilizzatori dell'umore, agenti sperimentali) entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio (Giorno 1 dello studio).
9. Attacco ischemico transitorio o ictus o qualsiasi perdita di coscienza inspiegabile (es., svenimento senza diagnosi) entro 1 anno prima dello Screening.
10. Vasculopatia cerebrale o sistemica nota.
11. Storia di convulsioni o convulsioni entro 3 anni prima dello Screening o malattia neurologica progressiva (Parkinson con demenza, epilessia con crisi epilettiche, idrocefalo a pressione normale, sclerosi multipla con recidiva recente).
12. Aver donato sangue o aver perso più di una singola unità di sangue entro 8 settimane prima dello Screening o intenzione di donare sangue durante il corso dello studio.
13. Diabete mellito scarsamente controllato, definito come aver effettuato un aggiustamento del dosaggio del farmaco per il diabete entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio (Giorno 1 dello studio).
14. Storia di angina instabile, infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca cronica.
15. Ipertensione cronica non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg).
16. Vaccinazioni entro 10 giorni prima dello Screening.
17. Uso di qualsiasi farmaco, inclusi farmaci da prescrizione, da banco (OTC), vitamine, preparati a base di erbe e integratori, che, a giudizio del PI, possano porre il partecipante a maggior rischio di eventi avversi o compromettere la capacità del partecipante di completare le procedure dello studio.
18. Uso di altri farmaci sperimentali al momento dello Screening o entro 30 giorni o 5 emivite prima della firma dell'ICF, a seconda di quale sia più lungo, o più lungo se richiesto dalle normative locali.
19. Storia di fumo pesante (cioè, più di 10 sigarette al giorno o l'equivalente in tabacco/nicotina) entro 3 mesi dallo Screening o rifiuto di astenersi da prodotti contenenti tabacco o nicotina per tutta la durata dello studio.
20. Storia di, o attuale disturbo da uso di sostanze, incluso uso pesante di alcol.
21. Gravidanza o allattamento.
22. Presenza di qualsiasi anomalia di laboratorio allo Screening.
23. Esclusioni per intervallo QT prolungato per QTcF >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine Nota: L'inclusione di qualsiasi partecipante con un ECG anormale deve essere approvata e documentata con la firma del PI o di un sub-investigatore qualificato dal punto di vista medico.
24. Funzione renale compromessa con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2.