KOMBINERET PSMA-PET/CT OG MRI-STADIEINDELING HOS INTERMEDIÆRE OG HØJ-RISIKO PATIENTER MED PROSTATAKRÆFT (COMBINE-P) (COMBINE-P)

Studieprotokol - COMBINE-P

1. Angiv venligst en meningsfuld studietitel, der beskriver det pågældende projekt

   KOMBINERET PSMA-PET/CT OG MRI-STADIEINDDELLING HOS INTERMEDIÆRE OG HØJ-RISIKO PATIENTER MED PROSTATAKRÆFT (COMBINE-P) - En multicentrisk retrospektiv analyse i European Prostate Cancer Centres of Excellence for Prostate Cancer (EPCCE)

2. Navn og titel på studiekoorinatorer, grad/profession, institut/klinik

Prof. dr. med. Jan Philipp Radtke, Stedfortrædende direktør og seniorkonsulent, Urologisk afdeling, Universitetshospitalet Düsseldorf Prof. dr. med. Peter Albers, Klinikdirektør, Urologisk klinik, Universitetshospitalet Düsseldorf Dr. med. Isabelle Busshoff, Assisterende læge, Urologisk afdeling, Universitetshospitalet Düsseldorf

2.1 Studiecenterkoordinatorer, grad/profession, institut/klinik 2.1.1 Tyskland - Universitetshospitalet München - Ludwig-Maximilians-Universität München Prof. dr. med. Christian Stief, Professor i urologi og afdelingsleder, Urologisk afdeling Dr. med. Thilo Westhofen, Konsulent, Urologisk afdeling 2.1.2 Tyskland - Universitetshospitalet Tübingen Prof. dr. med. Arnulf Stenzl, Professor i urologi og afdelingsleder, Urologisk afdeling Prof. dr. med. Steffen Rausch, Professor i urologi, Urologisk afdeling, Universitetshospitalet Tübingen 2.1.3 Tyskland - Universitetshospitalet Bochum Prof. dr. med. Joachim Nodus, Professor i urologi, Marien Hospital Herne, Ruhr-Universität Bochum Prof. dr. med. Florian Roghmann, Professor i urologi, Marien Hospital Herne, Ruhr-Universität Bochum 2.1.4 Tyskland - Universitetshospitalet Düsseldorf Prof. dr. med. Lars Schimmöller, Institut for Diagnostisk og Interventionel Radiologi Prof. dr. med. Frederik L. Giesel, Afdeling for Nuklearmedicin 2.1.5 Storbritannien - Christie Clinic Foundation Trust Manchester Prof. dr. med. Vijay Sangar, Professor i urologi, Urologisk afdeling 2.1.6 Belgien - Universitetshospitalet Leuven Prof. dr. med. Steven Joniau, Professor i urologi, Urologisk afdeling Prof. dr. med. Karolien Goffin, Professor i nuklearmedicin, Afdeling for Nuklearmedicin 2.1.7 Frankrig - Hospital Civils de Lyon Prof. dr. med. Alain Ruffion, Professor i urologi, Urologisk afdeling 2.1.8 Schweiz - Universitetshospitalet Bern Prof. dr. med. George Thalmann, Professor i urologi, Urologisk afdeling 2.1.9 Italien - Hospital IRCCS San Raffaele Milano Prof. dr. med. Francesco Montorsi, Professor i urologi, Urologisk afdeling Prof. dr. med. Alberto Briganti, Professor i urologi, Urologisk afdeling Dr. med. Armando Stabile, Konsulent, Urologisk afdeling 2.1.10 Østrig - Universitetshospitalet Wien Prof. dr. med. Shahrokh Shariat, Professor i urologi, Urologisk afdeling Dr. med. Pawel Rajwa, Konsulent, Urologisk afdeling 2.1.11 Sverige - Lunds Universitet, Skånes Universitetssjukhus Prof. dr. med. Anders Bjartell, Professor i urologi, Urologisk afdeling

3.

a. Er dette en førsteansøgning, eller findes der allerede en etisk vurdering fra et andet etisk udvalg? Første vurdering

4. Angiv venligst en kort sammenfatning af dit studie. Forklar studiet formål og hvilke nye resultater du forventer

Denne retrospektive, multicentriske sammenlignende analyse har til formål at evaluere en ny stadieinddelingsmetode til i) forbedret detektion af intraprostatiske indekslæsioner, ii) lokal T-stadieinddeling og iii) lymfeknudestadieinddeling hos mænd med klinisk signifikant prostatakræft (csPCa) ved intermediær/høj risiko ved at kombinere prostataspecifikt membranantigen (PSMA) positronemissionstomografi (PET) med forskellige sporstoffer ((18)F-DCFPyL, Gallium-68, Fluor-18) og multiparametrisk magnetisk resonansscanning (MRI) hos patienter med prostatakræft (PCa), som efterfølgende gennemgik radikal prostatektomi (RP). Et sekundært endepunkt vil være den ekstra værdi af PSMA-PET/CT hos mænd med upåfaldende MRI. Mænd med intermediær risiko (PSA > 10 ng/ml til 20 ng/ml eller Gleason-score 7 eller cT-kategori 2b) eller høj risiko (PSA > 20 ng/ml eller Gleason-score ≥ 8 eller cT-kategori 2c), som gennemgik PSMA-PET/CT og mpMRI efterfulgt af RP, vil blive analyseret i tre forskellige undergrupper svarende til modaliteterne i) PSMA-PET/CT med 18-F-DCFPyL (undergruppe/arm A), ii) Gallium-68 PSMA-PET/CT (undergruppe/arm B) og Fluor-18 PSMA-PET/CT (undergruppe/arm C) (1-6). Valideringen af nøjagtigheden af detektionen af intraprostatiske indekslæsioner, lokal og lymfeknudestadieinddeling ved MRI og PSMA-PET-CT med forskellige sporstoffer udføres ved hjælp af de histologiske radikale prostatektomiprøver. Derudover vil prædiktionen af International Society of Urological Pathology (ISUP) gradueringsgruppe (GG) inden for intraprostatiske indekslæsioner blive bestemt ved hjælp af SUV (standardiseret optagelsesværdi) i PSMA-PET-CT og ved hjælp af ADC-værdier (tilsyneladende diffusionskoefficient fra den diffusionsvægtede MRI-sekvens) i MRI (7,8). PSMA-PET-CT's evne til at forudsige ekstraprostatisk, dvs. kapseloverskridende, tumorvækst analyseres også i sammenligning med MRI. Derudover analyseres korrelationen af tumorlokalisering (højre vs. venstre) i forhold til positive lymfeknuder (højre vs. venstre). Endelig bestemmes den ekstra værdi af PSMA-PET-CT i tilfælde af negativ, upåfaldende MRI.

Overordnet sigter vores analyse mod at forbedre patientplejen ved at analysere potentialet af ikke-invasiv "digital biopsi" med hensyn til læsionsdetektion og prædiktion af den histologiske gradueringsgruppe.

Derudover vil et proof-of-concept for personlig lymfeknudedissektion baseret på prædiktion af lymfeknudemetastaser og patienttilpasset nervesparing med præcis prædiktion af ekstrakapsulær udvidelse blive testet baseret på kombineret præoperativ PSMA-PET og MRI-billeddannelse. Resultaterne af disse to analyser vil have en direkte indvirkning på klinisk praksis og den videre anvendelse af højt specialiseret billeddannelse. Derudover vil denne multicentriske dataanalyse give European Prostate Cancer Center of Excellence (EPCCE)-gruppen et proof-of-concept for fremtidige projekter.

5. Angiv venligst hvilke af bestemmelserne og principperne i den gældende version, der er relevante for projektet og derfor vil blive taget i betragtning og overholdt under gennemførelsen.

a. Lægers faglige etik b. Helsinki-erklæringen c. GDPR d. Forbundsdataloven e. Nordrhein-Westfalens delstatsdatalov f. Sundhedsdataloven for Nordrhein-Westfalen

6. Angiv venligst den præcise periode, som den planlagte dataindsamling vedrører (f.eks. "01/2005 - 12/2014" eller "01/2007 til ansøgningsdatoen").

Multicentrisk, retrospektiv dataanalyse. På Universitetshospitalet Düsseldorf ved Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vil den retrospektive dataanalyse dække perioden 04/2021-04/2023. På de andre centre vil den retrospektive dataanalyse dække perioden 01/2016-04/2023.

7. Case number planning Angiv venligst det planlagte antal cases (f.eks. n = x patienter).

Multicentrisk n = 600 patienter. På Universitetshospitalet Düsseldorf ca. n=60 patienter.

8. Informeret samtykke

1. Blev der indhentet skriftligt samtykke fra patienten? Nej
2. Hvis "Nej": Ud over den tid og de omkostninger, der er forbundet med at følge op på de behandlede patienter for at opnå deres "informeret samtykke", kan sandsynligheden for manglende samtykke betragtes som lav samlet set. Den retrospektive analyse af data som del af forskningsprojektet er udelukkende baseret på data indsamlet i forbindelse med medicinsk nødvendig behandling på Urologisk Afdeling. En retrospektiv indsamling af yderligere data er ikke planlagt. De anvendte data ekstraheres fra arkiverede data fra Urologisk Klinik af medarbejdere fra Urologisk Klinik, der er underlagt tavshedspligt, med øjeblikkelig anonymisering, så det ikke er muligt at spore dataene tilbage til den enkelte patient.

Anvendelsen af dataene har ingen yderligere effekt på patientens behandling. Evalueringen medfører ikke nogen sundheds- eller løbende plejerisiko for patienten. Analysen resulterer ikke i nogen relevante terapiudfald for patienten. Patienterne analyseret i den retrospektive analyse har allerede givet samtykke til anvendelse af deres indsamlede data til videnskabelige formål som del af MRProRoutine-studiet (studienummer: 5910R; studieregistrerings-ID: 201/0341/1).

c. Er der nogen indikationer for, at patienter (herunder enkelte patienter) har protesteret mod, at deres data anvendes til forskningsformål? Der er ingen evidens for denne undtagelse.

9. Datahåndtering

1. Hvad er datakilden? Data indsamles fra arkiverede patientmapper fra patienter på Urologisk Afdeling ved Universitetshospitalet Düsseldorf. Som del af den multicentriske, retrospektive dataanalyse sammenlignes de anonymiserede data fra HHU-patienterne med data fra Inselspital Bern, Universitetshospitalet Wien, Hospital IRCCS San Raffaele Milano, Anser/Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Hospital Civils de Lyon, Universitair Ziekenhuis Leuven/Belgien, Universitetssjukhuset Lund/Sverige, Universitetsklinikum Tübingen, Klinikum der Universität München, fra Medico-patientinformationssystemet og lagres i en database. Derudover lagres data fra PACS-billedbehandlings- og informationssystemerne fra Universitetshospitalet Düsseldorf, Inselspital Bern, Universitetshospitalet Wien, Hospital IRCCS San Raffaele Milano, Anser/Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam, Hospital Civils de Lyon, Universitair Ziekenhuis Leuven, Universitetssjukhuset Lund/Sverige, Universitetsklinikum Tübingen, Marien Hospital Herne ved Universitetshospitalet ved Ludwig-Maximilians-Universität München retrospektivt og anonymiseret.
2. For data fra patientmapper: Bleve patienterne behandlet på din klinik? Ja.
3. Hvordan indsamles dataene? Anonymiseret ved kilden.
4. Hvordan kodes dataene? Ved hjælp af en stigende nummerserie.
5. Hvem indsamler dataene? Dr. med. Isabelle Bußhoff, Assisterende læge (Urologisk Klinik, UKD) Prof. dr. med. Jan Philipp Radtke (Urologisk Klinik, UKD) Prof. dr. med. Florian Roghmann (Urologisk Afdeling, Marien Hospital Herne) Prof. dr. med. George Thalmann (Urologisk Afdeling, Inselspital Bern) Prof. dr. med. Shahrokh Shariat (Urologisk Afdeling, Universitetshospitalet Wien) Prof. dr. med. Francesco Montorsi (Urologisk Afdeling, Hospital IRCCS San Raffaele Milano) Prof. dr. med. Florian Roghmann (Urologisk Klinik, Marien Hospital Herne) Prof. dr. med. Chris Bangma (Anser/Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam) Prof. dr. med. Alain Ruffion (Urologisk Klinik, Hospital Civils de Lyon) Prof. dr. med. Steven Joniau (Urologisk Afdeling, Universitair Ziekenhuis Leuven) Prof. dr. med. Karolien Goffin (Afdeling for Nuklearmedicin, Universitair Ziekenhuis Leuven) Prof. dr. med. Christian Stief (Urologisk Afdeling, Klinikum der Universität München) Prof. dr. med. Steffen Rausch (Urologisk Afdeling, Universitetsklinikum Tübingen) Prof. dr. med. Anders Bjartell (Urologisk Afdeling, Universitetssjukhuset Lund)
6. Hvem anonymiserer dataene? Dr. med. Isabelle Bußhoff, assisterende læge (Urologisk Klinik) Prof. dr. med. George Thalmann (Urologisk Afdeling, Inselspital Bern) Prof. dr. med. Shahrokh Shariat (Urologisk Afdeling, Universitetshospitalet Wien) Prof. dr. med. Florian Roghmann (Urologisk Afdeling, Marien Hospital Herne) Prof. dr. med. Francesco Montorsi (Urologisk Afdeling, Hospital IRCCS San Raffaele Milano) Prof. dr. med. Chris Bangma (Anser/Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam) Prof. dr. med. Alain Ruffion (Urologisk Klinik, Hospital Civils de Lyon) Prof. dr. med. Steven Joniau (Urologisk Afdeling, Universitair Ziekenhuis Leuven) Prof. dr. med. Karolien Goffin (Afdeling for Nuklearmedicin, Universitair Ziekenhuis Leuven) Prof. dr. med. Christian Stief (Urologisk Afdeling, Klinikum der Universität München) Prof. dr. med. Steffen Rausch (Urologisk Afdeling, Universitetsklinikum Tübingen) Prof. dr. med. Anders Bjartell (Urologisk Afdeling, Universitetssjukhuset Lund)
7. Hvem analyserer dataene? Dr. med. Isabelle Bußhoff, Assisterende læge (Urologisk Klinik) Prof. dr. med. Jan Philipp Radtke Prof. dr. med. Frederik L. Giesel Prof. dr. med. Lars Schimmöller
8. Hvem har adgang til tildelingsnøglen? Der er ingen tildelingsnøgle, da dataene er anonymiserede
9. Hvor opbevares tildelingsnøglen? Der er ingen tildelingsnøgle, da dataene er anonymiserede
10. Hvordan gemmes tildelingsnøglen? Der er ingen tildelingsnøgle, da dataene er anonymiserede
11. Hvor opbevares forskningsdataene? Bemærk venligst, at tildelingsnøglen ikke må opbevares/gemmes i samme mappe/mappe som de pseudonymiserede forskningsdata. Dataene gemmes i en adgangskodebeskyttet Excel-database på server systemet ved Universitetshospitalet Düsseldorf.

Dataene fra alle centre gemmes på PIONEER-dataplatformen via CASTOR-programmet fra European Association of Urology (EAU) (https://prostatepioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/). I mellemtiden har ansøgerne med succes opnået datalagring i PIONEER og finansieringen heraf fra EAU og EAU Research Foundation.

Dataudvekslingsmodellerne og datakrypteringen af PIONEER-platformen beskrives nedenfor: PIONEER arbejder med to dataadgangsmodeller - en centraliseret og en fødereret model. I den centraliserede dataudvekslingsmodel overføres en kopi af de e-identificerede data til PIONEER, konverteres og lagres i et centralt datalager til forskningsformål.

I den fødererede model standardiserer dataejere deres egne datasæt og opsætter analyseværktøjer i deres egen dataomgivelse og gør dem tilgængelige på anmodning.

Den centraliserede model vil inkorporere data ved at konvertere populationsbaserede registre og epidemiologiske forskningsdata til en fælles OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) datamodel for at muliggøre den systematiske analyse af forskellige observationsdatabaser.

Endelig vil PIONEER Big Data Platform ikke kun give adgang til data, men også analytiske værktøjer (ATLAS, R) på en enkelt innovativ dataplatform, der udnytter to eksisterende dataplatforme, tranSMART og OHDSI, udviklet i tidligere IMI-projekter. Inden for PIONEER vil dataene ikke være personligt identificerbare, dvs. dataene er blevet de-identifieret for at sikre tilstrækkelig anonymitet, så personen ikke kan identificeres. Som et resultat af denne anonymiseringsproces klassificeres dataene inden for PIONEERs Big Data-platform ikke som personoplysninger, og som sådan overholder brugen af dataene alle gældende databeskyttelseslove på EU-niveau og falder ikke ind under anvendelsesområdet for General Data Protection Regulation (GDPR) uden at kompromittere dataenes kliniske relevans. PIONEER opnår dette ved at bruge to databasemodeller: En fødereret og en centraliseret databasemodel. I den fødererede databasemodel forlader dataene ikke deres oprindelige placering, men forespørges eksternt, hvor PIONEER bringer analysen til dataene. Dette betyder i det væsentlige, at dataene forbliver anonyme for forskerne, der har adgang til den fødererede database. Data fra en række kilder "linkes" effektivt midlertidigt for at besvare specifikke forespørgsler. Enkelte dataleverandører bevarer ejerskab og kontrol over deres data og tillader kun forespørgsler som svar på autoriserede anmodninger. Denne model er blevet brugt med succes af andre IMI-projekter som EMIF-AD.

I den centraliserede databasemodel flyttes data fysisk fra dataleverandøren til den centraliserede PIONEER-server. For at opnå dette bruger PIONEER to anonymiseringsmetoder. Den første er den fuldstændige fjernelse af alle direkte identifikatorer (såsom patient, navn, nummer, fotos eller andre billeder, der kunne tillade identifikation). Den anden er "generalisering", som adresserer kvasidentifikatorer. "Generalisering" erstatter værdierne af en bestemt attribut med mindre specifikke værdier eller fortynder attributterne for berørte individer ved at modificere de respektive skalaer eller størrelser. Hvis værdien er en kategorisk værdi, kan den ændres til en anden kategorisk værdi, der betegner et bredere koncept af den oprindelige kategoriske værdi. Hvis værdien er numerisk, kan den ændres til et interval af værdier. For eksempel kan granulariteten af individuelle fødselsrater reduceres ved at generalisere dem til et datointerval eller gruppere dem efter måned eller år.

Andre numeriske attributter (f.eks. alder, løn, vægt, højde eller dosis af et lægemiddel) kan generaliseres ved banding.

Ved at bruge den fødererede databasemodel og anvende den de facto anonymiseringsproces på data indtastet i den centraliserede database behandler PIONEER ikke nogen personoplysninger og overholder derfor databeskyttelsesloven og kræver ikke nogen særlige tilladelser, samtykker eller godkendelser i forhold til projektet (https://prostate-pioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/).

10. Anvendelse af billed- og lydmateriale

a. Vil billed- eller lydmateriale blive analyseret retrospektivt som del af dette studie? Ja b. Hvis "Ja": Hvordan udføres anonymisering her? De data, der er nødvendige for studiet fra det anvendte billedmateriale, ekstraheres direkte fra billedmaterialet fra PACS i anonymiseret form. Billedmaterialet er derfor begrænset til MRI- og PET-CT-billederne. Anonymisering udføres automatisk inden for den respektive PACS-software, der bruges på centret.

11. Anvendelse af genetisk information

a. Bruger studiet genetisk information, der gør det muligt at identificere en person? Nej b. Hvis "Ja": Har forsøgspersonerne/patienterne givet samtykke til anvendelse af deres genetiske data til forskningsformål? Ikke relevant.

12. Omkostninger

a. Hvordan finansieres studiet? Omkostningerne finansieres af EAU Research Foundation: EAU Research Foundation, Hr. E.N. van Kleffensstraat 5, 6842 CV Arnhem, Holland. Datalagring i PIONEER finansieres af virksomheden Exini: EXINI Diagnostics AB, Scheelevägen 27, 223 70 Lund, Sverige.

13. Andre oplysninger om studiet Ingen yderligere detaljer