YHDISTETTY PSMA-PET/CT JA MRI -VASTAAVUUSKARTOTUS KESKI- JA KORKEARISKIPOTILAIDEN ETURAUHASSYÖVÄSSÄ (COMBINE-P) (COMBINE-P)

Tutkimussuunnitelma - COMBINE-P

1. Anna kuvaava tutkimuksen otsikko, joka kuvaa käsillä olevaa hanketta

   Yhdistetty PSMA-PET/CT ja MRI-stadionointi keski- ja suuririski-potilailla eturauhassyövässä (COMBINE-P) - monikeskuksellinen retrospektiivinen analyysi Euroopan eturauhassyöpä-huippuyksiköissä (EPCCE)

2. Tutkimuksen koordinaattorien nimet ja arvonimet, tutkinto/ammatti, laitos/klinikka

Prof. Dr Jan Philipp Radtke, Apulaisjohtaja ja Ylilääkäri, Urologian osasto, Düsseldorfin yliopistosairaala Prof. Dr Peter Albers, Klinikan johtaja, Urologian klinikka, Düsseldorfin yliopistosairaala Dr Isabelle Busshoff, Apulaislääkäri, Urologian osasto, Düsseldorfin yliopistosairaala

2.1 Tutkimuspaikan koordinaattorit, tutkinto/ammatti, laitos/klinikka 2.1.1 Saksa - Münchenin yliopistosairaala - Ludwig-Maximilian-yliopisto München Prof. Dr Christian Stief, Urologian professori ja Osastopäällikkö, Urologian osasto Dr Thilo Westhofen, Konsultti, Urologian osasto 2.1.2 Saksa - Tübingenin yliopistosairaala Prof. Dr Arnulf Stenzl, Urologian professori ja Osastopäällikkö, Urologian osasto Prof. Dr Steffen Rausch, Urologian professori, Urologian osasto, Tübingenin yliopistosairaala 2.1.3 Saksa - Bochumin yliopistosairaala Prof. Dr Joachim Nodus, Urologian professori, Marien-sairaala Herne Ruhr-yliopisto Bochum Prof. Dr Florian Roghmann, Urologian professori, Marien-sairaala Herne Ruhr-yliopisto Bochum 2.1.4 Saksa - Düsseldorfin yliopistosairaala Prof. Dr Lars Schimmöller, Diagnostisen ja interventioradiologian instituutti Prof. Dr Frederik L. Giesel, Ydinfysiikan osasto 2.1.5 Yhdistynyt kuningaskunta - Christie Clinic Foundation Trust Manchester Prof. Dr Vijay Sangar, Urologian professori, Urologian osasto 2.1.6 Belgia - Leuvenin yliopistosairaala Prof. Dr Steven Joniau, Urologian professori, Urologian osasto Prof. Dr Karolien Goffin, Ydinfysiikan professori, Ydinfysiikan osasto 2.1.7 Ranska - Hospital Civils de Lyon Prof. Dr Alain Ruffion, Urologian professori, Urologian osasto 2.1.8 Sveitsi - Bernin yliopistosairaala Prof. Dr George Thalmann, Urologian professori, Urologian osasto 2.1.9 Italia - IRCCS San Raffaele -sairaala Milano Prof. Dr Francesco Montorsi, Urologian professori, Urologian osasto Prof. Dr Alberto Briganti, Urologian professori, Urologian osasto Dr Armando Stabile, Konsultti, Urologian osasto 2.1.10 Itävalta - Wienin yliopistosairaala Prof. Dr Shahrokh Shariat, Urologian professori, Urologian osasto Dr Pawel Rajwa, Konsultti, Urologian osasto 2.1.11 Ruotsi - Lundin yliopisto, Skånen yliopistollinen sairaala Prof. Dr Anders Bjartell, Urologian professori, Urologian osasto

3.

a. Onko kyseessä alustava hakemus vai onko jo olemassa eettinen lausunto toiselta eettiseltä toimikunnalta? Ensimmäinen lausunto

4. Anna lyhyt yhteenveto tutkimuksestasi. Selitä tutkimuksen tavoite ja mitä uusia tuloksia odotat

Tämä retrospektiivinen, monikeskuksellinen vertaileva analyysi pyrkii arvioimaan uutta stadionointimenetelmää i) parantuneeseen eturauhasen sisäisten indeksilesioiden havaitsemiseen, ii) paikalliseen T-stadionointiin ja iii) imusolmukestadionointiin miehillä, joilla on kliinisesti merkittävä eturauhassyöpä (csPCa) keski-/suuririski-ryhmässä, yhdistämällä eturauhaskalvo-spesifinen membraaniantigeeni (PSMA) positroniemissiotomografia (PET) -kuvantaminen eri merkkiaineilla ((18)F) DCFPyL, gallium-68, fluori-18) ja moniparametrinen magneettikuvaus (MRI) potilailla, joilla on eturauhassyöpä (PCa) ja jotka myöhemmin kävivät läpi radikaalin prostatektomian (RP). Toinen toissijainen loppupiste on PSMA-PET/CT:n lisäarvo miehillä, joilla MRI on epäilyksetön. Keski- (PSA > 10 ng/ml - 20 ng/ml tai Gleason-pistemäärä 7 tai cT-luokka 2b) tai suuririski-ryhmiin (PSA > 20 ng/ml tai Gleason-pistemäärä ≥ 8 tai cT-luokka 2c) kuuluvia miehiä, jotka kävivät läpi PSMA-PET/CT:n ja mpMRI:n ja myöhemmin RP:n, analysoidaan kolmessa eri alaryhmässä vastaavasti modaliteetteihin i) PSMA-PET/CT 18-F-DCFPyL:llä (alaryhmä/haara A), ii) gallium-68 PSMA-PET/CT (alaryhmä/haara B) ja fluori-18 PSMA-PET/CT (alaryhmä/haara C) (1-6). Eturauhasen sisäisten indeksilesioiden havaitsemisen, paikallisen ja imusolmukestadionoinnin tarkkuuden validointi MRI:lla ja PSMA-PET-CT:llä eri merkkiaineilla suoritetaan histologisten radikaalien prostatektomianäytteiden avulla. Lisäksi International Society of Urolgenital Pathology (ISUP) -luokitusryhmän (GG) ennustaminen eturauhasen sisäisissä indeksilesioissa määritetään käyttämällä SUV-arvoa (standardisoitu uptake-arvo) PSMA-PET-CT:ssä ja ADC-arvoja (diffuusiokuvaus-MRI-sekvenssin näennäinen diffuusiokerroin) MRI:ssä (7,8). PSMA-PET-CT:n kykyä ennustaa eturauhasen ulkopuolista, eli kapselin ylittävää, kasvun leviämistä analysoidaan myös verrattuna MRI:hin. Lisäksi analysoidaan kasvaimen sijainnin (oikea vs. vasen) korrelaatio positiivisten imusolmukkeiden (oikea vs. vasen) suhteen. Lopuksi määritetään PSMA-PET-CT:n lisäarvo tapauksissa, joissa MRI on negatiivinen ja epäilyksetön.

Kokonaisuutena analyysimme pyrkii parantamaan potilashoitoa analysoimalla ei-invasiivisen "digitaalisen biopsian" potentiaalia lesioiden havaitsemisessa ja histologisen luokitusryhmän ennustamisessa. Lisäksi henkilökohtaisen imusolmukepoiston proof-of-concept perustuen imusolmu-metastaasien ennustamiseen ja potilaskohtaiseen hermon säästämiseen tarkan kapselin ylityksen ennustamisen kanssa testataan perustuen yhdistettyyn preoperatiiviseen PSMA-PET- ja MRI-kuvantamiseen. Näiden kahden analyysin tuloksilla on suora vaikutus kliiniseen käytäntöön ja erikoistuneen kuvantamisen jatkokäyttöön. Lisäksi tämä monikeskuksellinen data-analyysi tarjoaa Euroopan eturauhassyöpä-huippuyksiköiden (EPCCE) -ryhmälle proof-of-conceptin tulevia projekteja varten.

5. Ilmoita, mitkä voimassa olevan version säännökset ja periaatteet ovat relevantteja hankkeelle ja otetaan siten huomioon ja noudatetaan toteutuksen aikana.

a. Lääkäreiden ammattieettiset säännöt b. Helsingin julistus c. GDPR d. Liittovaltion tietosuojalaki e. NRW:n osavaltion tietosuojalaki f. NRW:n terveystietosuojalaki

6. Ilmoita tarkka ajanjakso, johon suunniteltu tiedonkeruu liittyy (esim. "01/2005 - 12/2014" tai "01/2007 hakemuksen päivämäärään asti").

Monikeskuksellinen, retrospektiivinen data-analyysi. Heinrich-Heine-yliopiston Düsseldorfin yliopistosairaalassa retrospektiivinen data-analyysi kattaa ajanjakson 04/2021-04/2023. Muissa keskuksissa retrospektiivinen data-analyysi kattaa ajanjakson 01/2016-04/2023.

7. Tapausten suunnittelu Anna suunniteltu tapausten määrä (esim. n = x potilasta).

Monikeskuksellinen n = 600 potilasta. Düsseldorfin yliopistosairaalassa noin n=60 potilasta.

8. Tietoon perustuva suostumus

1. Onko potilaalta saatu kirjallinen suostumus? Ei
2. Jos "Ei": Hoidettujen potilaiden seurantaan ja "tietoon perustuvan suostumuksen" saamiseen liittyvän ajan ja kustannusten lisäksi ei-suostumisen todennäköisyyttä voidaan pitää alhaisena kokonaisuudessaan. Tiedon retrospektiivinen analyysi osana tutkimushanketta perustuu yksinomaan lääketieteellisesti tarpeellisen hoidon yhteydessä Urologian osastolla kerättyihin tietoihin. Retrospektiivistä lisätiedon keräämistä ei ole suunniteltu. Käytetyt tiedot poimitaan Urologian klinikan arkistoiduista tiedoista Urologian klinikan salassapitovelvollisten työntekijöiden toimesta välittömällä anonymisoinnilla, joten tietoja ei voida jäljittää yksittäiseen potilaaseen.

Tietojen käytöllä ei ole muita vaikutuksia potilaiden hoitoon. Arvioinnista ei aiheudu potilaalle terveydellistä tai jatkuvaa hoitoriskiä. Analyysistä ei aiheudu potilaalle merkittäviä hoitotuloksia. Retrospektiivisessä analyysissä analysoidut potilaat ovat jo antaneet suostumuksensa kerättyjen tietojensa käyttöön tieteellisiin tarkoituksiin osana MRProRoutine-tutkimusta (tutkimusnumero: 5910R; tutkimusrekisteröintitunnus: 201/0341/1).

c. Onko merkkejä siitä, että potilaat (mukaan lukien yksittäiset potilaat) ovat vastustaneet tietojensa käyttöä tutkimustarkoituksiin? Tälle poikkeukselle ei ole näyttöä.

9. Tiedonhallinta

1. Mistä tiedot ovat peräisin? Tiedot kerätään Düsseldorfin yliopistosairaalan Urologian osaston potilaiden arkistoiduista potilastiedoista. Monikeskuksellisen, retrospektiivisen data-analyysin osana HHU-potilaiden anonymisoidut tiedot verrataan Inselspital Bernin, Wienin yliopistosairaalan, IRCCS San Raffaele -sairaalan Milanossa, Anser/ERASMUS Rotterdamin yliopistosairaalan, Hospital Civils Lyonin, Leuvenin yliopistosairaalan/Belgian, Lundin yliopistosairaalan/Ruotsin, Tübingenin yliopistosairaalan, Ludwig-Maximilian-yliopisto Münchenin yliopistosairaalan tiedoista, jotka tallennetaan tietokantaan Medico-potilastietojärjestelmästä. Lisäksi Düsseldorfin yliopistosairaalan, Inselspital Bernin, Wienin yliopistosairaalan, IRCCS San Raffaele -sairaalan Milanossa, Anser/ERASMUS Rotterdamin yliopistosairaalan, Hospital Civils Lyonin, Leuvenin yliopistosairaalan, Lundin yliopistosairaalan/Ruotsin, Tübingenin yliopistosairaalan, Ludwig Maximilian-yliopisto Münchenin yliopistosairaalan Hernen sairaalan PACS-kuvankäsittely- ja tietojärjestelmien tiedot tallennetaan retrospektiivisesti ja anonymisoituna.
2. Potilastietojen osalta: Hoidettiinko potilaat klinikallasi? Kyllä.
3. Miten tiedot kerätään? Anonymisoituna lähteessä.
4. Miten tiedot koodataan? Nousevalla numerosarjalla.
5. Kuka kerää tiedot? Dr Isabelle Bußhoff, Apulaislääkäri (Urologian klinikka, UKD) Prof Dr Jan Philipp Radtke (Urologian klinikka, UKD) Prof Roghmann Florian (Urologian osasto, Marien-sairaala Herne) Prof Dr Georg Thalmann (Urologian osasto, Inselspital Bern) Prof Dr Shahrokh Shariat (Urologian osasto, Wienin yliopistosairaala) Prof Dr Francesco Montorsi (Urologian osasto, IRCCS San Raffaele -sairaala Milano) Prof Florian Roghmann (Urologian klinikka, Marien-sairaala Herne) Prof Dr Chris Bangma (Anser/ERASMUS Rotterdamin yliopistollinen sairaala) Prof Dr Alain Ruffion (Urologian klinikka, Hospital Civils Lyon) Prof Dr Steven Joniau (Urologian osasto, Leuvenin yliopistosairaala) Prof Dr Karolien Goffin (Ydinfysiikan osasto, Leuvenin yliopistosairaala) Prof Dr Christian Stief (Urologian osasto, Ludwig Maximilian-yliopisto Münchenin yliopistosairaala) Prof Dr Steffen Rausch (Urologian osasto, Tübingenin yliopistosairaala) Prof Anders Bjartell (Urologian osasto, Lundin yliopistosairaala)
6. Kuka anonymisoi tiedot? Dr Isabelle Bußhoff, apulaislääkäri (Urologian klinikka) Prof Dr Georg Thalmann (Urologian osasto, Inselspital Bern) Prof Dr Shahrokh Shariat (Urologian osasto, Wienin yliopistosairaala) Prof Roghmann Florian (Urologian osasto, Marien-sairaala Herne) Prof Dr Francesco Montorsi (Urologian osasto, IRCCS San Raffaele -sairaala Milano) Prof Dr Chris Bangma (Anser/ERASMUS Rotterdamin yliopistollinen sairaala) Prof Dr Alain Ruffion (Urologian klinikka, Hospital Civils Lyon) Prof Dr Steven Joniau (Urologian osasto, Leuvenin yliopistosairaala) Prof Dr Karolien Goffin (Ydinfysiikan osasto, Leuvenin yliopistosairaala) Prof Dr Christian Stief (Urologian osasto, Ludwig Maximilian-yliopisto Münchenin yliopistosairaala) Prof Dr Steffen Rausch (Urologian osasto, Tübingenin yliopistosairaala) Prof Anders Bjartell (Urologian osasto, Lundin yliopistosairaala)
7. Kuka analysoi tiedot? Dr Isabelle Bußhoff, Apulaislääkäri (Urologian klinikka) Prof Dr Jan Philipp Radtke Prof Dr Frederik L. Giesel Prof Dr Lars Schimmöller
8. Kenellä on pääsy osoitusavaimelle? Osoitusavainta ei ole, koska tiedot ovat anonymisoituja
9. Missä osoitusavain säilytetään? Osoitusavainta ei ole, koska tiedot ovat anonymisoituja
10. Miten osoitusavain tallennetaan? Osoitusavainta ei ole, koska tiedot ovat anonymisoituja
11. Missä tutkimusdata tallennetaan? Huomaa, että osoitusavainta ei saa säilyttää/tallentaa samassa kansiossa/hakemistossa kuin pseudonymisoitua tutkimusdataa. Tiedot tallennetaan salasanasuojattuun Excel-tietokantaan Düsseldorfin yliopistosairaalan palvelinjärjestelmään.

Kaikkien keskusten tiedot tallennetaan PIONEER-data-alustalle Euroopan urologiyhdistyksen (EAU) CASTOR-ohjelman kautta (https://prostatepioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/). Samaan aikaan hakijat ovat onnistuneesti hankkineet datan tallennuksen PIONEER:iin ja sen rahoituksen EAU:lta ja EAU Research Foundationilta.

PIONEER-alustan tietojenvaihtomallit ja tietojen salaus kuvataan alla: PIONEER toimii kahdella tietojenkäyttömallilla - keskitetyllä ja federoidulla mallilla. Keskitetyssä tietojenvaihtomallissa kopio e-identifioiduista tiedoista siirretään PIONEER:iin, muunnetaan ja tallennetaan keskitettyyn tietovarastoon tutkimustarkoituksiin. Federoidussa mallissa tietojen omistajat standardoivat omat tietojoukkonsa ja perustavat analyysityökalut omassa tietoympäristössään ja tarjoavat ne pyynnöstä. Keskitetty malli sisällyttää dataa muuntamalla väestöpohjaiset rekisterit ja epidemiologisen tutkimusdatan yhteiseen OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) -datamalliin mahdollistaen erilaisten havaintotietokantojen systemaattisen analyysin. Lopuksi PIONEER Big Data Platform tarjoaa paitsi pääsyn dataan myös analyysityökalut (ATLAS, R) yhdessä innovatiivisessa data-alustassa, joka hyödyntää kahta aiemmissa IMI-projekteissa kehitettyä data-alustaa, tranSMART ja OHDSI. PIONEER:ssä data ei ole henkilökohtaisesti tunnistettavaa, eli data on de-identifoitu varmistamaan riittävä anonymiteetti, jotta henkilöä ei voida tunnistaa. Tämän anonymisointiprosessin seurauksena data PIONEER:n Big Data -alustalla ei luokitella henkilötietoiksi, ja sellaisena tietojen käyttö noudattaa kaikkia soveltuvia EU-tason tietosuojalakeja eikä kuulu Yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) soveltamisalaan vaarantamatta datan kliinistä merkitystä. PIONEER saavuttaa tämän käyttämällä kahta tietokantamallia: Federoidun ja keskitetyn tietokantamallin. Federoidussa tietokantamallissa data ei poistu alkuperäisestä sijainnistaan, vaan sitä kysellään etänä, ja PIONEER tuo analyysin dataan. Tämä tarkoittaa käytännössä, että data pysyy anonymina tutkijoille, jotka käyttävät federoidun tietokannan. Eri lähteistä peräisin olevat tiedot yhdistetään tehokkaasti väliaikaisesti vastaamaan tiettyihin kyselyihin. Yksittäiset datan tarjoajat säilyttävät omistuksen ja hallinnan tiedoistaan ja sallivat kyselyt vain valtuutettujen pyyntöjen perusteella. Tätä mallia on käytetty menestyksekkäästi muissa IMI-projekteissa, kuten EMIF-AD:ssä. Keskitetyssä tietokantamallissa data siirretään fyysisesti datan tarjoajalta keskitetylle PIONEER-palvelimelle. Tämän saavuttamiseksi PIONEER käyttää kahta anonymisointimenetelmää. Ensimmäinen on kaikkien suorien tunnisteiden (kuten potilaan nimi, numero, valokuvat tai muut kuvat, jotka mahdollistaisivat tunnistamisen) täydellinen poistaminen. Toinen on "yleistäminen", joka käsittelee kvasi-tunnisteita. "Yleistäminen" korvaa tietyn attribuutin arvot vähemmän spesifeillä arvoilla tai laimentaa vaikutuksen alaisilla olevien henkilöiden attribuutteja muokkaamalla vastaavia asteikkoja tai suuruuksia. Jos arvo on kategorinen arvo, se voidaan muuttaa toiseksi kategoriseksi arvoksi, joka ilmaisee laajemman käsitteen alkuperäisestä kategorisesta arvosta. Jos arvo on numeerinen, se voidaan muuttaa arvoalueeksi. Esimerkiksi yksittäisten syntymäaikojen tarkkuutta voidaan vähentää yleistämällä ne päivämääräalueeksi tai ryhmittämällä kuukausittain tai vuosittain. Muut numeeriset attribuutit (esim. ikä, palkka, paino, pituus tai lääkkeen annos) voidaan yleistää ryhmittämällä. Käyttämällä federoidun tietokantamallia ja soveltamalla de facto -anonymisointiprosessia keskitettyyn tietokantaan syötettyyn dataan, PIONEER ei käsittele henkilötietoja ja täten noudattaa tietosuojalakia eikä vaadi erityisiä valtuutuksia, suostumuksia tai hyväksyntöjä hankkeeseen liittyen (https://prostate-pioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/).

10. Kuvamateriaalin ja äänen käyttö

a. Analysoidaanko kuvamateriaalia tai ääntä retrospektiivisesti osana tätä tutkimusta? Kyllä b. Jos "Kyllä": Miten anonymisointi suoritetaan tässä? Tutkimukseen tarvittavat tiedot käytetystä kuvamateriaalista poimitaan suoraan kuvamateriaalista PACS:sta anonymisoituna. Kuvamateriaali rajoittuu siis MRI- ja PET-CT-kuviin. Anonymisointi suoritetaan automaattisesti keskuksessa käytetyn PACS-ohjelmiston sisällä.

11. Geneettisen tiedon hyödyntäminen

a. Käyttääkö tutkimus geneettistä tietoa, joka mahdollistaa henkilön tunnistamisen? Ei b. Jos "Kyllä": Ovatko tutkittavat/potilaat antaneet suostumuksensa geneettisen datansa käyttöön tutkimustarkoituksiin? Ei sovellu.

12. Palkkiot

a. Miten tutkimus rahoitetaan? Palkkiot rahoitetaan EAU Research Foundationin kautta: EAU Research Foundation, Mr E.N. van Kleffensstraat 5, 6842 CV Arnhem, Alankomaat. Datan tallennus PIONEER:iin rahoitetaan yrityksen Exini kautta: EXINI Diagnostics AB, Scheelevägen 27, 223 70 Lund, Ruotsi.

13. Muut tutkimukseen liittyvät tiedot Ei muita tietoja