KOMBINERT PSMA-PET/CT OG MRI-STADIEINNDELING HOS PASIENTER MED INTERMEDIÆR OG HØY RISIKO FOR PROSTATAKREFT (COMBINE-P) (COMBINE-P)

Studieprotokoll - COMBINE-P

1. Vennligst angi en meningsfull studietittel som beskriver prosjektet

   KOMBINERT PSMA-PET/CT OG MRI-STADIEINNDELING HOS INTERMEDIÆRE OG HØYRISIKO-PASIENTER MED PROSTATAKREFT (COMBINE-P) - En multisentrisk retrospektiv analyse i European Prostate Cancer Centres of Excellence for Prostate Cancer (EPCCE)

2. Navn og tittel på studieledere, grad/profesjon, institutt/klinikk

Prof. Dr. Jan Philipp Radtke, Stedfortredende direktør og overlege, Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Düsseldorf Prof. Dr. Peter Albers, Klinikkdirektør, Urologisk klinikk, Universitetssykehuset Düsseldorf Dr. Isabelle Busshoff, Assisterende lege, Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Düsseldorf

2.1 Studiekoordinatorer på deltakende sykehus, grad/profesjon, institutt/klinikk 2.1.1 Tyskland - Universitetssykehuset München - Ludwig-Maximilians-Universität München Prof. Dr. Christian Stief, Professor i urologi og avdelingsleder, Urologisk avdeling Dr. Thilo Westhofen, Overlege, Urologisk avdeling 2.1.2 Tyskland - Universitetssykehuset Tübingen Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Professor i urologi og avdelingsleder, Urologisk avdeling Prof. Dr. Steffen Rausch, Professor i urologi, Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Tübingen 2.1.3 Tyskland - Universitetssykehuset Bochum Prof. Dr. Joachim Nodus, Professor i urologi, Marien Hospital Herne, Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. Florian Roghmann, Professor i urologi, Marien Hospital Herne, Ruhr-Universität Bochum 2.1.4 Tyskland - Universitetssykehuset Düsseldorf Prof. Dr. Lars Schimmöller, Institutt for diagnostisk og intervensjonsradiologi Prof. Dr. Frederik L. Giesel, Avdeling for nukleærmedisin 2.1.5 Storbritannia - Christie Clinic Foundation Trust Manchester Prof. Dr. Vijay Sangar, Professor i urologi, Urologisk avdeling 2.1.6 Belgia - Universitetssykehuset Leuven Prof. Dr. Steven Joniau, Professor i urologi, Urologisk avdeling Prof. Dr. Karolien Goffin, Professor i nukleærmedisin, Avdeling for nukleærmedisin 2.1.7 Frankrike - Hospital Civils de Lyon Prof. Dr. Alain Ruffion, Professor i urologi, Urologisk avdeling 2.1.8 Sveits - Universitetssykehuset Bern Prof. Dr. George Thalmann, Professor i urologi, Urologisk avdeling 2.1.9 Italia - Hospital IRCCS San Raffaele Milano Prof. Dr. Francesco Montorsi, Professor i urologi, Urologisk avdeling Prof. Dr. Alberto Briganti, Professor i urologi, Urologisk avdeling Dr. Armando Stabile, Overlege, Urologisk avdeling 2.1.10 Østerrike - Universitetssykehuset Wien Prof. Dr. Shahrokh Shariat, Professor i urologi, Urologisk avdeling Dr. Pawel Rajwa, Overlege, Urologisk avdeling 2.1.11 Sverige - Lunds universitet, Skånes universitetssykehus Prof. Dr. Anders Bjartell, Professor i urologi, Urologisk avdeling

3.

a. Er dette en første søknad eller finnes det allerede en etisk vurdering fra et annet etisk utvalg? Første vurdering

4. Vennligst gi en kort oppsummering av studien. Forklar studiens mål og hvilke nye funn som forventes

Denne retrospektive, multisentriske sammenlignende analysen har som mål å evaluere en ny stadieinndelingsmetode for i) forbedret deteksjon av intraprostatiske indekslesjoner, ii) lokal T-stadieinndeling og iii) lymfeknute (LN)-stadieinndeling hos menn med klinisk signifikant prostatakreft (csPCa) med intermediær/høy risiko ved å kombinere prostataspesifikt membranantigen (PSMA) positronemisjonstomografi (PET)-avbildning med forskjellige sporstoffer ((18)F) DCFPyL, Gallium-68, Fluor-18) og multiparametrisk magnetisk resonansavbildning (MRI) hos pasienter med prostatakreft (PCa) som deretter gjennomgikk radikal prostatektomi (RP). Et annet sekundært endepunkt vil være den tilleggsverdien av PSMA-PET/CT hos menn med uavvikelig MRI. Menn med intermediær risiko (PSA > 10 ng/ml til 20 ng/ml eller Gleason score 7 eller cT kategori 2b) eller høy risiko (PSA > 20 ng/ml eller Gleason score ≥ 8 eller cT kategori 2c) som gjennomgikk PSMA-PET/CT og mpMRI etterfulgt av RP vil bli analysert i tre forskjellige undergrupper som tilsvarer modalitetene i) PSMA-PET/CT med 18-F-DCFPyL (undergruppe/arm A), ii) Gallium-68 PSMA-PET/CT (undergruppe/arm B) og Fluor-18 PSMA-PET/CT (undergruppe/arm C) (1-6). Valideringen av nøyaktigheten for deteksjon av intraprostatiske indekslesjoner, lokal og lymfeknutestadieinndeling ved MRI og PSMA-PET-CT med forskjellige sporstoffer utføres ved bruk av de histologiske radikale prostatektomisprøvene. I tillegg vil prediksjonen av International Society of Urological Pathology (ISUP) graderingsgruppe (GG) innenfor intraprostatiske indekslesjoner bli bestemt ved bruk av SUV (standardisert opptakverdi) i PSMA-PET-CT og ved bruk av ADC-verdier (tilsynelatende diffusionskoeffisient fra diffusionsvektet MRI-sekvens) i MRI (7,8). Evnen til PSMA-PET-CT til å prediktere ekstraprostatisk, dvs. kapseloverskridende, tumorvekst analyseres også i sammenligning med MRI. I tillegg analyseres korrelasjonen av tumorlokalisering (høyre vs. venstre) i forhold til positive lymfeknuter (høyre vs. venstre). Til slutt fastsettes tilleggsverdien av PSMA-PET-CT ved negativ, ikke-mistenkelig MRI.

Totalt sett har analysen som mål å forbedre pasientomsorgen ved å analysere potensialet til ikke-invasiv "digital biopsi" når det gjelder lesjonsdeteksjon og prediksjon av den histologiske graderingsgruppen.

I tillegg vil et proof-of-concept for personlig tilpasset lymfeknutedisseksjon basert på prediksjon av lymfeknutemetastase og pasienttilpasset nervesparing med nøyaktig prediksjon av ekstrakapsulær utbredelse bli testet basert på kombinert preoperativ PSMA-PET og MRI-avbildning. Resultatene av disse to analysene vil ha direkte innvirkning på klinisk praksis og videre bruk av høyspesialisert avbildning. I tillegg vil denne multisentriske dataanalysen gi European Prostate Cancer Center of Excellence (EPCCE)-gruppen et proof-of-concept for fremtidige prosjekter.

5. Vennligst angi hvilke av bestemmelsene og prinsippene i gjeldende versjon som er relevante for prosjektet og som derfor vil bli tatt i betraktning og overholdt under gjennomføringen.

a. Yrkesetiske regler for leger b. Helsinkideklarasjonen c. GDPR d. Forbundsdataloven e. NRW delstats datalov f. Helsedataloven NRW

6. Vennligst angi nøyaktig periode som den planlagte datainnsamlingen gjelder (f.eks. "01/2005 - 12/2014" eller "01/2007 til søknadsdato").

Multisentrisk, retrospektiv dataanalyse. Ved Universitetssykehuset Düsseldorf ved Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vil den retrospektive dataanalysen dekke perioden 04/2021-04/2023. Ved de andre sentrene vil den retrospektive dataanalysen dekke perioden 01/2016-04/2023.

7. Planlegging av pasientantall Vennligst angi planlagt antall tilfeller (f.eks. n = x pasienter).

Multisentrisk n = 600 pasienter. Ved Universitetssykehuset Düsseldorf ca. n=60 pasienter.

8. Informert samtykke

1. Ble skriftlig samtykke innhentet fra pasienten? Nei
2. Hvis "Nei" I tillegg til tid og kostnader forbundet med å følge opp de behandlede pasientene for å innhente deres "informert samtykke", kan sannsynligheten for manglende samtykke anses som lav totalt sett. Den retrospektive analysen av dataene som del av forskningsprosjektet er utelukkende basert på data innhentet i forbindelse med medisinsk nødvendig behandling ved Urologisk avdeling. Retrospektiv innsamling av ytterligere data er ikke planlagt. Dataene som brukes trekkes ut fra arkiverte data fra Urologisk klinikk av ansatte ved Urologisk klinikk som er bundet av taushetsplikt, med umiddelbar anonymisering, slik at det ikke er mulig å spore dataene tilbake til den enkelte pasient.

Bruken av dataene har ingen ytterligere effekt på behandlingen av pasientene. Evalueringen medfører ingen helse- eller pågående omsorgsrisiko for pasienten. Analysen resulterer ikke i noen relevante terapiutfall for pasienten. Pasientene som analyseres i den retrospektive analysen har allerede samtykket til bruken av deres innsamlede data til vitenskapelige formål som del av MRProRoutine-studien (studienummer: 5910R; studieregistrerings-ID: 201/0341/1).

c. Er det noen indikasjoner på at pasienter (inkludert enkelte pasienter) har motsatt seg at deres data brukes til forskningsformål? Det finnes ingen bevis for dette unntaket.

9. Datahåndtering

1. Hva er datakilden? Data samles inn fra arkiverte pasientjournaler fra pasienter ved Urologisk avdeling ved Universitetssykehuset Düsseldorf. Som del av den multisentriske, retrospektive dataanalysen sammenlignes de anonymiserte dataene fra HHU-pasientene med data fra Inselspital Bern, Universitetssykehuset Wien, Hospital IRCCS San Raffaele Milano, Anser/ERASMUS Universitetssykehuset Rotterdam, Hospital Civils Lyon, Universitetssykehuset Leuven/Belgia, Universitetssykehuset Lund/Sverige, Universitetssykehuset Tübingen, Universitetssykehuset Ludwig-Maximilians-Universität München, fra Medico pasientinformasjonssystem lagres i en database. I tillegg lagres data fra PACS-bildebehandlings- og informasjonssystemer ved Universitetssykehuset Düsseldorf, Inselspital Bern, Universitetssykehuset Wien, Hospital IRCCS San Raffaele Milano, Anser/ERASMUS Universitetssykehuset Rotterdam, Hospital Civils Lyon, Universitetssykehuset Leuven, Universitetssykehuset Lund/Sverige, Universitetssykehuset Tübingen, Marien Hospital Herne ved Universitetssykehuset Ludwig-Maximilians-Universität München retrospektivt og anonymisert.
2. For data fra pasientjournaler: Ble pasientene behandlet på din klinikk? Ja.
3. Hvordan samles dataene inn? Anonymisert ved kilden.
4. Hvordan kodes dataene? Ved hjelp av en stigende tallrekke.
5. Hvem samler inn dataene? Dr. Isabelle Bußhoff, Assisterende lege (Urologisk klinikk, UKD) Prof. Dr. Jan Philipp Radtke (Urologisk klinikk, UKD) Prof. Florian Roghmann (Urologisk avdeling, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. Georg Thalmann (Urologisk avdeling, Inselspital Bern) Prof. Dr. Shahrokh Shariat (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Wien) Prof. Dr. Francesco Montorsi (Urologisk avdeling, Hospital IRCCS San Raffaele Milano) Prof. Florian Roghmann (Urologisk klinikk, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. Chris Bangma (Anser/ERASMUS Universitetssykehuset Rotterdam) Prof. Dr. Alain Ruffion (Urologisk klinikk, Hospital Civils Lyon) Prof. Dr. Steven Joniau (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Leuven) Prof. Dr. Karolien Goffin (Avdeling for nukleærmedisin, Universitetssykehuset Leuven) Prof. Dr. Christian Stief (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Ludwig-Maximilians-Universität München) Prof. Dr. Steffen Rausch (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Tübingen) Prof. Anders Bjartell (Urologisk avdeling, Lunds universitetssykehus)
6. Hvem anonymiserer dataene? Dr. Isabelle Bußhoff, assisterende lege (Urologisk klinikk) Prof. Dr. Georg Thalmann (Urologisk avdeling, Inselspital Bern) Prof. Dr. Shahrokh Shariat (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Wien) Prof. Florian Roghmann (Urologisk avdeling, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. Francesco Montorsi (Urologisk avdeling, Hospital IRCCS San Raffaele Milano) Prof. Dr. Chris Bangma (Anser/ERASMUS Universitetssykehuset Rotterdam) Prof. Dr. Alain Ruffion (Urologisk klinikk, Hospital Civils Lyon) Prof. Dr. Steven Joniau (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Leuven) Prof. Dr. Karolien Goffin (Avdeling for nukleærmedisin, Universitetssykehuset Leuven) Prof. Dr. Christian Stief (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Ludwig-Maximilians-Universität München) Prof. Dr. Steffen Rausch (Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Tübingen) Prof. Anders Bjartell (Urologisk avdeling, Lunds universitetssykehus)
7. Hvem analyserer dataene? Dr. Isabelle Bußhoff, Assisterende lege (Urologisk klinikk) Prof. Dr. Jan Philipp Radtke Prof. Dr. Frederik L. Giesel Prof. Dr. Lars Schimmöller
8. Hvem har tilgang til tildelingsnøkkelen? Det finnes ingen tildelingsnøkkel da dataene er anonymisert
9. Hvor oppbevares tildelingsnøkkelen? Det finnes ingen tildelingsnøkkel da dataene er anonymisert
10. Hvordan lagres tildelingsnøkkelen? Det finnes ingen tildelingsnøkkel da dataene er anonymisert
11. Hvor lagres forskningsdataene? Vær oppmerksom på at tildelingsnøkkelen ikke må oppbevares/lagres i samme mappe/katalog som de pseudonymiserte forskningsdataene. Dataene lagres i en passordbeskyttet Excel-database på serveranlegget til Universitetssykehuset Düsseldorf.

Dataene fra alle sentrene lagres i PIONEER-dataplattformen via CASTOR-programmet fra European Association of Urology (EAU) (https://prostatepioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/). I mellomtiden har søkerne med hell sikret seg datalagring i PIONEER og finansiering for dette fra EAU og EAU Research Foundation.

Datautvekslingsmodellene og datakrypteringen til PIONEER-plattformen beskrives nedenfor: PIONEER arbeider med to dataaksessmodeller - en sentralisert og en føderert modell. I den sentraliserte datautvekslingsmodellen overføres en kopi av de e-identifiserte dataene til PIONEER, konverteres og lagres i et sentralt datawarehouse for forskningsformål.

I den fødererte modellen standardiserer dataeierne sine egne datasett og setter opp analyseverktøy innenfor sitt eget datamiljø og gjør dem tilgjengelige på forespørsel.

Den sentraliserte modellen vil inkorporere data ved å konvertere befolkningsbaserte registre og epidemiologiske forskningsdata til en felles OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) datamodell for å muliggjøre systematisk analyse av forskjellige observasjonsdatabaser.

Til slutt vil PIONEER Big Data Platform ikke bare gi tilgang til data, men også analytiske verktøy (ATLAS, R) i en enkelt innovativ dataplattform som utnytter to eksisterende dataplattformer, tranSMART og OHDSI, utviklet i tidligere IMI-prosjekter. Innenfor PIONEER vil dataene ikke være personlig identifiserbare, dvs. dataene har blitt deidentifisert for å sikre tilstrekkelig anonymitet slik at personen ikke kan identifiseres. Som et resultat av denne anonymiseringsprosessen klassifiseres ikke dataene innenfor PIONEERs Big Data-plattform som personopplysninger, og som sådan samsvarer bruken av dataene med alle gjeldende databeskyttelseslover på EU-nivå og faller ikke inn under virkeområdet til General Data Protection Regulation (GDPR) uten å kompromittere den kliniske relevansen av dataene. PIONEER oppnår dette ved å bruke to databasemodeller: En føderert og en sentralisert databasemodell. I den fødererte databasemodellen forlater ikke dataene sin opprinnelige plassering, men spørres eksternt, hvor PIONEER bringer analysen til dataene. Dette betyr i hovedsak at dataene forblir anonyme for forskerne som har tilgang til den fødererte databasen. Data fra en rekke kilder kobles effektivt midlertidig sammen for å besvare spesifikke spørringer. Enkelt dataleverandører beholder eierskap og kontroll over sine data og tillater kun spørringer som svar på autoriserte forespørsler. Denne modellen har blitt brukt med hell av andre IMI-prosjekter som EMIF-AD.

I den sentraliserte databasemodellen flyttes data fysisk fra dataleverandøren til den sentraliserte PIONEER-serveren. For å oppnå dette bruker PIONEER to anonymiseringsmetoder. Den første er fullstendig fjerning av alle direkte identifikatorer (som pasient, navn, nummer, bilder eller andre bilder som kan tillate identifikasjon). Den andre er "generalisering", som omhandler kvasi-identifikatorer. "Generalisering" erstatter verdiene til et bestemt attributt med mindre spesifikke verdier eller fortynner attributtene til berørte individer ved å modifisere de respektive skalaene eller størrelsene. Hvis verdien er en kategorisk verdi, kan den endres til en annen kategorisk verdi som angir et bredere konsept av den opprinnelige kategoriske verdien. Hvis verdien er numerisk, kan den endres til et verdiområde. For eksempel kan granulariteten til individuelle fødselsrater reduseres ved å generalisere dem til et datoområde eller gruppere dem etter måned eller år.

Andre numeriske attributter (f.eks. alder, lønn, vekt, høyde eller dosen av et legemiddel) kan generaliseres ved gruppering.

Ved å bruke den fødererte databasemodellen og anvende de facto anonymiseringsprosessen på data som legges inn i den sentraliserte databasen, behandler ikke PIONEER noen personopplysninger og overholder derfor databeskyttelsesloven og krever ingen spesielle tillatelser, samtykker eller godkjenninger i forbindelse med prosjektet (https://prostate-pioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/).

10. Bruk av bilde- og lydmateriale

a. Vil bilde- eller lydmateriale analyseres retrospektivt som del av denne studien? Ja b. Hvis "Ja": Hvordan utføres anonymisering her? Dataene som kreves for studien fra det brukte bildematerialet trekkes direkte ut fra bildematerialet fra PACS i anonymisert form. Bildematerialet er derfor begrenset til MRI- og PET-CT-bildene. Anonymisering utføres automatisk innenfor den respektive PACS-programvaren som brukes ved senteret.

11. Utnyttelse av genetisk informasjon

a. Bruker studien genetisk informasjon som tillater identifikasjon av en person? Nei b. Hvis "Ja": Har forsøkspersonene/pasientene samtykket til bruken av sine genetiske data til forskningsformål? Ikke aktuelt.

12. Gebyrer

a. Hvordan finansieres studien? Gebyrene finansieres av EAU Research Foundation: EAU Research Foundation, Mr E.N. van Kleffensstraat 5, 6842 CV Arnhem, Nederland. Datalagring i PIONEER finansieres av selskapet Exini: EXINI Diagnostics AB, Scheelevägen 27, 223 70 Lund, Sverige.

13. Annen informasjon om studien Ingen ytterligere detaljer