COMBINED PSMA-PET/CT UND MRI-STAGING BEI INTERMEDIÄREN UND HOCHRISIKO-PATIENTEN MIT PROSTATAKARZINOM (COMBINE-P) (COMBINE-P)

Studienprotokoll - COMBINE-P

1. Bitte geben Sie einen aussagekräftigen Studientitel ein, der das vorliegende Projekt beschreibt

   KOMBINIERTES PSMA-PET/CT- UND MRT-STAGING BEI INTERMEDIÄREN UND HOCHRISIKO-PATIENTEN MIT PROSTATAKARZINOM (COMBINE-P) - Eine multizentrische retrospektive Analyse in den Europäischen Exzellenzzentren für Prostatakrebs (EPCCE)

2. Name und Titel der Studienkoordinatoren, Abschluss/Beruf, Institut/Klinik

Prof. Dr. Jan Philipp Radtke, Stellvertretender Direktor und Oberarzt, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Prof. Dr. Peter Albers, Klinikdirektor, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Dr. Isabelle Busshoff, Assistenzärztin, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

2.1 Studienstandort-Koordinatoren, Abschluss/Beruf, Institut/Klinik 2.1.1 Deutschland - Universitätsklinikum München - Ludwig-Maximilians-Universität München Prof. Dr. Christian Stief, Lehrstuhlinhaber für Urologie und Direktor, Klinik für Urologie Dr. Thilo Westhofen, Oberarzt, Klinik für Urologie 2.1.2 Deutschland - Universitätsklinikum Tübingen Prof. Dr. Arnulf Stenzl, Lehrstuhlinhaber für Urologie und Direktor, Klinik für Urologie Prof. Dr. Steffen Rausch, Professor für Urologie, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Tübingen 2.1.3 Deutschland - Universitätsklinikum Bochum Prof. Dr. Joachim Nodus, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Marien Hospital Herne der Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. Florian Roghmann, Professor für Urologie, Marien Hospital Herne der Ruhr-Universität Bochum 2.1.4 Deutschland - Universitätsklinikum Düsseldorf Prof. Dr. Lars Schimmöller, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Prof. Dr. Frederik L. Giesel, Klinik für Nuklearmedizin 2.1.5 Vereinigtes Königreich - Christie Clinic Foundation Trust Manchester Prof. Dr. Vijay Sangar, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Klinik für Urologie 2.1.6 Belgien - Universitätsklinikum Leuven Prof. Dr. Steven Joniau, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Klinik für Urologie Prof. Dr. Karolien Goffin, Lehrstuhlinhaberin für Nuklearmedizin, Klinik für Nuklearmedizin 2.1.7 Frankreich - Hospital Civils de Lyon Prof. Dr. Alain Ruffion, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Klinik für Urologie 2.1.8 Schweiz - Inselspital Bern Prof. Dr. George Thalmann, Professor für Urologie, Klinik für Urologie 2.1.9 Italien - Hospital IRCCS San Raffaele Mailand Prof. Dr. Francesco Montorsi, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Klinik für Urologie Prof. Dr. Alberto Briganti, Professor für Urologie, Klinik für Urologie Dr. Armando Stabile, Oberarzt, Klinik für Urologie 2.1.10 Österreich - Universitätsklinikum Wien Prof. Dr. Shahrokh Shariat, Lehrstuhlinhaber für Urologie, Klinik für Urologie Dr. Pawel Rajwa, Oberarzt, Klinik für Urologie 2.1.11 Schweden - Lund Universität, Skane Universitätskrankenhaus Prof. Dr. Anders Bjartell, Professor für Urologie, Klinik für Urologie

3.

a. Handelt es sich um eine Erstbewilligung oder liegt bereits ein Ethikvotum einer anderen Ethikkommission vor? Erstvotum

4. Bitte geben Sie eine kurze Zusammenfassung Ihrer Studie an. Bitte erläutern Sie das Ziel der Studie und welche neuen Erkenntnisse Sie erwarten

Diese retrospektive, multizentrische Vergleichsanalyse zielt darauf ab, eine neue Staging-Methode zu evaluieren für i) verbesserte Detektion intraprostatischer Indexläsionen, ii) lokales T-Staging und iii) Lymphknoten(LK)-Staging bei Männern mit klinisch signifikantem Prostatakarzinom (csPCa) mit intermediärem/hohem Risiko durch Kombination von Prostata-spezifischer Membran-Antigen (PSMA) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Bildgebung unter Verwendung verschiedener Tracer ((18)F) DCFPyL, Gallium-68, Fluor-18) und multiparametrischer Magnetresonanztomographie (MRT) bei Patienten mit Prostatakrebs (PCa), die sich anschließend einer radikalen Prostatektomie (RP) unterzogen. Ein weiterer sekundärer Endpunkt wird der Zusatznutzen von PSMA-PET/CT bei Männern mit unauffälligem MRT sein. Männer mit intermediärem Risiko (PSA > 10 ng/ml bis 20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie 2b) oder hohem Risiko (PSA > 20 ng/ml oder Gleason-Score ≥ 8 oder cT-Kategorie 2c), die PSMA-PET/CT und mpMRT gefolgt von RP durchgeführt haben, werden in drei verschiedenen Untergruppen entsprechend den Modalitäten i) PSMA-PET/CT mit 18-F-DCFPyL (Untergruppe/Arm A), ii) Gallium-68 PSMA-PET/CT (Untergruppe/Arm B) und Fluor-18 PSMA-PET/CT (Untergruppe/Arm C) analysiert (1-6). Die Validierung der Genauigkeit der Detektion intraprostatischer Indexläsionen, des lokalen und Lymphknoten-Stagings durch MRT und PSMA-PET-CT mit verschiedenen Tracern erfolgt unter Verwendung der histologischen radikalen Prostatektomiepräparate. Zusätzlich wird die Vorhersage der International Society of Urological Pathology (ISUP) Graduierungsgruppe (GG) innerhalb intraprostatischer Indexläsionen unter Verwendung des SUV (standardisierter Uptake-Wert) in PSMA-PET-CT und unter Verwendung von ADC-Werten (Apparent Diffusion Coefficient der diffusionsgewichteten MRT-Sequenz) im MRT bestimmt (7,8). Die Fähigkeit von PSMA-PET-CT, extraprostatisches, d.h. kapselüberschreitendes, Tumorwachstum vorherzusagen, wird ebenfalls im Vergleich zum MRT analysiert. Außerdem wird die Korrelation der Tumorbokalisation (rechts vs. links) in Bezug auf positive Lymphknoten (rechts vs. links) analysiert. Schließlich wird der Zusatznutzen von PSMA-PET-CT bei negativem, unauffälligem MRT ermittelt.

Insgesamt zielt unsere Analyse darauf ab, die Patientenversorgung zu verbessern, indem das Potenzial nicht-invasiver "digitaler Biopsie" hinsichtlich Läsionsdetektion und Vorhersage der histologischen Graduierungsgruppe analysiert wird.

Darüber hinaus wird ein Proof-of-Concept für personalisierte Lymphknotendissektion basierend auf Vorhersage von Lymphknotenmetastasen und patientenangepasster Nervenschonung mit genauer Vorhersage der extrakapsulären Ausdehnung auf Basis kombinierter präoperativer PSMA-PET- und MRT-Bildgebung getestet. Die Ergebnisse dieser beiden Analysen werden direkten Einfluss auf die klinische Praxis und die weitere Nutzung hochspezialisierter Bildgebung haben. Zusätzlich wird diese multizentrische Datenanalyse der European Prostate Cancer Center of Excellence (EPCCE)-Gruppe einen Proof-of-Concept für zukünftige Projekte liefern.

5. Bitte geben Sie an, welche der Bestimmungen und Grundsätze in der jeweils gültigen Fassung für das Projekt relevant sind und daher während der Umsetzung berücksichtigt und beachtet werden.

a. Berufsordnung für Ärzte b. Deklaration von Helsinki c. DSGVO d. Bundesdatenschutzgesetz e. Landesdatenschutzgesetz NRW f. Gesundheitsdatenschutzgesetz NRW

6. Bitte geben Sie den genauen Zeitraum an, auf den sich die geplante Datenerhebung bezieht (z.B. "01/2005 - 12/2014" oder "01/2007 bis zum Antragsdatum").

Multizentrische, retrospektive Datenanalyse. Am Universitätsklinikum Düsseldorf der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf umfasst die retrospektive Datenanalyse den Zeitraum 04/2021-04/2023. An den anderen Zentren umfasst die retrospektive Datenanalyse den Zeitraum 01/2016-04/2023.

7. Fallzahlplanung Bitte geben Sie die geplante Anzahl der Fälle ein (z.B. n = x Patienten).

Multizentrisch n = 600 Patienten. Am Universitätsklinikum Düsseldorf ca. n=60 Patienten.

8. Einwilligung

1. Wurde eine schriftliche Einwilligung des Patienten eingeholt? Nein
2. Wenn "Nein" Neben dem zeitlichen und finanziellen Aufwand für die Nachverfolgung der behandelten Patienten, um deren "informierte Einwilligung" einzuholen, kann die Wahrscheinlichkeit einer Nicht-Einwilligung insgesamt als gering angesehen werden. Die retrospektive Analyse der Daten im Rahmen des Forschungsprojekts basiert ausschließlich auf Daten, die im Rahmen der medizinisch notwendigen Behandlung an der Klinik für Urologie erworben wurden. Eine retrospektive Erhebung zusätzlicher Daten ist nicht geplant. Die verwendeten Daten werden aus archivierten Daten der Klinik für Urologie durch Mitarbeiter der Klinik für Urologie, die zur Verschwiegenheit verpflichtet sind, mit sofortiger Anonymisierung extrahiert, sodass ein Rückschluss auf den einzelnen Patienten nicht möglich ist.

Die Nutzung der Daten hat keine weiteren Auswirkungen auf die Behandlung der Patienten. Die Auswertung führt zu keinem gesundheitlichen oder fortlaufenden Betreuungsrisiko für den Patienten. Die Analyse führt zu keinen relevanten Therapieergebnissen für den Patienten. Die in der retrospektiven Analyse untersuchten Patienten haben bereits im Rahmen der MRProRoutine-Studie (Studiennummer: 5910R; Studienregistrierungs-ID: 201/0341/1) in die Nutzung ihrer erhobenen Daten für wissenschaftliche Zwecke eingewilligt.

c. Gibt es Hinweise darauf, dass Patienten (einschließlich einzelner Patienten) der Nutzung ihrer Daten für Forschungszwecke widersprochen haben? Für diese Ausnahme liegen keine Hinweise vor.

9. Datenmanagement

1. Was ist die Quelle der Daten? Daten werden aus archivierten Patientenakten von Patienten der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Düsseldorf erhoben. Im Rahmen der multizentrischen, retrospektiven Datenanalyse werden die anonymisierten Daten der HHU-Patienten mit denen des Inselspitals Bern, des Universitätsklinikums Wien, des Hospital IRCCS San Raffaele Mailand, Anser/ERASMUS Universitätsklinikum Rotterdam, des Hospital Civils Lyon, Universitätsklinikum Leuven/Belgien, Universitätsklinikum Lund/Schweden, Universitätsklinikum Tübingen, Universitätsklinikum Ludwig-Maximilians-Universität München, aus dem Medico-Patienteninformationssystem in einer Datenbank gespeichert. Zusätzlich werden Daten aus den PACS-Bildverarbeitungs- und Informationssystemen des Universitätsklinikums Düsseldorf, des Inselspitals Bern, des Universitätsklinikums Wien, des Hospital IRCCS San Raffaele Mailand, Anser/ERASMUS Universitätsklinikum Rotterdam, des Hospital Civils Lyon, des Universitätsklinikums Leuven, des Universitätsklinikums Lund/Schweden, des Universitätsklinikums Tübingen, des Marien Hospitals Herne des Universitätsklinikums der Ludwig-Maximilians-Universität München retrospektiv und anonymisiert gespeichert.
2. Für Daten aus Patientenakten: Wurden die Patienten in Ihrer Klinik behandelt? Ja.
3. Wie werden die Daten erhoben? Anonymisiert an der Quelle.
4. Wie werden die Daten kodiert? Mittels einer aufsteigenden Nummernfolge.
5. Wer erhebt die Daten? Dr. Isabelle Bußhoff, Assistenzärztin (Klinik für Urologie, UKD) Prof. Dr. Jan Philipp Radtke (Klinik für Urologie, UKD) Prof. Dr. Florian Roghmann (Klinik für Urologie, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. George Thalmann (Klinik für Urologie, Inselspital Bern) Prof. Dr. Shahrokh Shariat (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Wien) Prof. Dr. Francesco Montorsi (Klinik für Urologie, Hospital IRCCS San Raffaele Mailand) Prof. Dr. Florian Roghmann (Klinik für Urologie, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. Chris Bangma (Anser/ERASMUS Universitätsmedizinisches Zentrum Rotterdam) Prof. Dr. Alain Ruffion (Klinik für Urologie, Hospital Civils Lyon) Prof. Dr. Steven Joniau (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Leuven) Prof. Dr. Karolien Goffin (Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Leuven) Prof. Dr. Christian Stief (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München) Prof. Dr. Steffen Rausch (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Tübingen) Prof. Dr. Anders Bjartell (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Lund)
6. Wer anonymisiert die Daten? Dr. Isabelle Bußhoff, Assistenzärztin (Klinik für Urologie) Prof. Dr. George Thalmann (Klinik für Urologie, Inselspital Bern) Prof. Dr. Shahrokh Shariat (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Wien) Prof. Dr. Florian Roghmann (Klinik für Urologie, Marien Hospital Herne) Prof. Dr. Francesco Montorsi (Klinik für Urologie, Hospital IRCCS San Raffaele Mailand) Prof. Dr. Chris Bangma (Anser/ERASMUS Universitätsmedizinisches Zentrum Rotterdam) Prof. Dr. Alain Ruffion (Klinik für Urologie, Hospital Civils Lyon) Prof. Dr. Steven Joniau (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Leuven) Prof. Dr. Karolien Goffin (Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Leuven) Prof. Dr. Christian Stief (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Ludwig-Maximilians-Universität München) Prof. Dr. Steffen Rausch (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Tübingen) Prof. Dr. Anders Bjartell (Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Lund)
7. Wer analysiert die Daten? Dr. Isabelle Bußhoff, Assistenzärztin (Klinik für Urologie) Prof. Dr. Jan Philipp Radtke Prof. Dr. Frederik L. Giesel Prof. Dr. Lars Schimmöller
8. Wer hat Zugriff auf den Zuordnungsschlüssel? Es gibt keinen Zuordnungsschlüssel, da die Daten anonymisiert sind
9. Wo wird der Zuordnungsschlüssel aufbewahrt? Es gibt keinen Zuordnungsschlüssel, da die Daten anonymisiert sind
10. Wie wird der Zuordnungsschlüssel gespeichert? Es gibt keinen Zuordnungsschlüssel, da die Daten anonymisiert sind
11. Wo werden die Forschungsdaten gespeichert? Bitte beachten Sie, dass der Zuordnungsschlüssel nicht im selben Ordner/Verzeichnis wie die pseudonymisierten Forschungsdaten aufbewahrt/gespeichert werden darf. Die Daten werden in einer passwortgeschützten Excel-Datenbank auf dem Serversystem des Universitätsklinikums Düsseldorf gespeichert.

Die Daten aller Zentren werden über das CASTOR-Programm der European Association of Urology (EAU) in der PIONEER-Datenplattform gespeichert (https://prostatepioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/). Inzwischen haben die Antragsteller die Datenspeicherung in PIONEER und die Finanzierung hierfür von der EAU und der EAU Research Foundation erfolgreich eingeworben.

Die Datenaustauschmodelle und Datenverschlüsselung der PIONEER-Plattform werden nachfolgend beschrieben: PIONEER arbeitet mit zwei Datenzugriffsmodellen - einem zentralisierten und einem föderierten Modell. Im zentralisierten Datenaustauschmodell wird eine Kopie der e-identifizierten Daten an PIONEER übertragen, konvertiert und zu Forschungszwecken in einem zentralen Data Warehouse gespeichert.

Im föderierten Modell standardisieren die Dateneigentümer ihre eigenen Datensätze und richten Analysewerkzeuge innerhalb ihrer eigenen Datenumgebung ein und stellen sie auf Anfrage zur Verfügung.

Das zentralisierte Modell wird Daten integrieren, indem bevölkerungsbasierte Register und epidemiologische Forschungsdaten in ein gemeinsames OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) Datenmodell konvertiert werden, um die systematische Analyse verschiedener Beobachtungsdatenbanken zu ermöglichen.

Schließlich wird die PIONEER Big Data Plattform nicht nur Zugang zu Daten, sondern auch analytische Werkzeuge (ATLAS, R) in einer einzigen innovativen Datenplattform bereitstellen, die zwei bestehende Datenplattformen, tranSMART und OHDSI, nutzt, die in vorherigen IMI-Projekten entwickelt wurden. Innerhalb von PIONEER werden die Daten nicht personenbezogen sein, d.h. die Daten wurden de-identifiziert, um ausreichende Anonymität zu gewährleisten, sodass die Person nicht identifiziert werden kann. Als Ergebnis dieses Anonymisierungsprozesses werden die Daten innerhalb der Big Data Plattform von PIONEER nicht als personenbezogene Daten klassifiziert, und als solche entspricht die Nutzung der Daten allen geltenden Datenschutzgesetzen auf EU-Ebene und fällt nicht in den Anwendungsbereich der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO), ohne die klinische Relevanz der Daten zu beeinträchtigen. PIONEER erreicht dies durch die Verwendung von zwei Datenbankmodellen: Einem föderierten und einem zentralisierten Datenbankmodell. Im föderierten Datenbankmodell verlassen die Daten nicht ihren ursprünglichen Speicherort, sondern werden remote abgefragt, wobei PIONEER die Analyse zu den Daten bringt. Dies bedeutet im Wesentlichen, dass die Daten für die Forscher, die auf die föderierte Datenbank zugreifen, anonym bleiben. Daten aus einer Vielzahl von Quellen werden effektiv temporär "verknüpft", um spezifische Abfragen zu beantworten. Einzelne Datenanbieter behalten das Eigentum und die Kontrolle über ihre Daten und erlauben nur Abfragen als Antwort auf autorisierte Anfragen. Dieses Modell wurde erfolgreich von anderen IMI-Projekten wie EMIF-AD genutzt.

Im zentralisierten Datenbankmodell werden Daten physisch vom Datenanbieter zum zentralisierten PIONEER-Server bewegt. Um dies zu erreichen, verwendet PIONEER zwei Anonymisierungsmethoden. Die erste ist die vollständige Entfernung aller direkten Identifikatoren (wie Patient, Name, Nummer, Fotos oder andere Bilder, die eine Identifizierung ermöglichen könnten). Die zweite ist "Generalisierung", die sich mit Quasi-Identifikatoren befasst. "Generalisierung" ersetzt die Werte eines bestimmten Attributs durch weniger spezifische Werte oder verdünnt die Attribute betroffener Personen durch Modifizierung der jeweiligen Skalen oder Größenordnungen. Wenn der Wert ein kategorialer Wert ist, kann er in einen anderen kategorialen Wert geändert werden, der ein breiteres Konzept des ursprünglichen kategorialen Werts bezeichnet. Wenn der Wert numerisch ist, kann er in einen Wertebereich geändert werden. Zum Beispiel kann die Granularität individueller Geburtsraten reduziert werden, indem sie auf einen Datumsbereich generalisiert oder nach Monat oder Jahr gruppiert werden.

Andere numerische Attribute (z.B. Alter, Gehalt, Gewicht, Größe oder die Dosis eines Medikaments) können durch Bandbildung generalisiert werden.

Durch die Verwendung des föderierten Datenbankmodells und die Anwendung des de-facto-Anonymisierungsprozesses auf Daten, die in die zentralisierte Datenbank eingegeben werden, verarbeitet PIONEER keine personenbezogenen Daten und entspricht daher dem Datenschutzrecht und erfordert keine besonderen Genehmigungen, Einwilligungen oder Zustimmungen in Bezug auf das Projekt (https://prostate-pioneer.eu/big-data-platform/pioneer-data-processing/).

10. Nutzung von Bild- und Tonmaterial

a. Wird im Rahmen dieser Studie Bild- oder Tonmaterial retrospektiv analysiert? Ja b. Wenn "Ja": Wie erfolgt hier die Anonymisierung? Die für die Studie erforderlichen Daten aus dem verwendeten Bildmaterial werden direkt aus dem Bildmaterial aus dem PACS in anonymisierter Form extrahiert. Das Bildmaterial beschränkt sich daher auf die MRT- und PET-CT-Bilder. Die Anonymisierung erfolgt automatisch innerhalb der jeweiligen am Zentrum verwendeten PACS-Software.

11. Nutzung genetischer Informationen

a. Verwendet die Studie genetische Informationen, die die Identifizierung einer Person ermöglichen? Nein b. Wenn "Ja": Haben die Probanden/Patienten der Nutzung ihrer genetischen Daten für Forschungszwecke zugestimmt? Nicht zutreffend.

12. Gebühren

a. Wie wird die Studie finanziert? Die Gebühren werden von der EAU Research Foundation finanziert: EAU Research Foundation, Herr E.N. van Kleffensstraat 5, 6842 CV Arnhem, Niederlande. Die Datenspeicherung in PIONEER wird von der Firma Exini finanziert: EXINI Diagnostics AB, Scheelevägen 27, 223 70 Lund, Schweden.

13. Weitere Informationen zur Studie Keine weiteren Angaben