Levofloxacin-Pharmakokinetik (PK) bei stark übergewichtigen Patienten

Obwohl die Pharmakokinetik von Levofloxacin in verschiedenen Studienpopulationen konsistent war, zeigen adipöse und kritisch kranke Personen wahrscheinlich eine veränderte Verteilung und Clearance von Levofloxacin, zusätzlich zu möglicherweise veränderten Serumkonzentrationen. Daher schlägt die folgende Studie vor, die Frage zu beantworten: Welche Auswirkungen hat die Kombination aus kritischer Erkrankung und schwerer Fettleibigkeit auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin? Die Daten aus dieser Untersuchung werden auch mit den Daten übergewichtiger ambulanter Freiwilliger kombiniert, um die Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die pharmakokinetischen Parameter von Levofloxacin genauer zu definieren.

Es gibt keine Vergleiche in dieser Studie. Die konkreten Ziele sind:

1. Charakterisieren Sie die pharmakokinetischen Parameter von Levofloxacin bei adipösen, kritisch kranken Personen: Cmax, Tmax, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), Verteilungsvolumen, Eliminationsrate, Serumhalbwertszeit und Urin-Clearance.
2. Bestimmen Sie den Prozentsatz der Patienten, die ein AUC/MIC-Verhältnis* von 88 erreichen, was bei 72 % der nicht adipösen, nicht kritisch kranken Patienten erreicht wird und mit der Wirksamkeit korreliert.

Krankenhauspatienten werden von Mitarbeitern des medizinischen oder Apothekenhauses identifiziert, die auf der Intensivstation und durch computergestützte Medikationsprofile bereitgestellt werden, die von UKCMC oder UTMB Pharmacy Services bereitgestellt werden. Sobald ein Prüfarzt die Eignung festgestellt hat, wird dem behandelnden Arzt eine Empfehlung ausgesprochen, den Patienten in die Studie aufzunehmen.

Nach Einholung der Erlaubnis zur Aufnahme des Probanden holt der Prüfarzt die Einverständniserklärung des Patienten oder seines/ihres geeigneten Stellvertreters ein. Die Entscheidung über die Zuständigkeit wird vom Arzt getroffen, gegebenenfalls zusammen mit Familienmitgliedern. Die Beurteilung der Kompetenz zur Abgabe einer informierten Einwilligung wird in der Krankenakte anhand der folgenden Erklärung dokumentiert:

„Der Patient wurde vollständig untersucht und ist/ist nicht kompetent, der Studie zuzustimmen. Familienmitglieder, einschließlich der Ersatzperson des Patienten, waren bei der Beurteilung anwesend und stimmen zu, dass der Patient für die Zwecke der Studienaufnahme nicht geschäftsfähig ist/ist. Diese Beurteilung und das Gespräch mit der Familie wurden von der Pflegekraft, die der Pflege des Patienten zugeteilt war, bezeugt."

Die Einwilligungserklärung wird unterschrieben und ein Original in die Krankenakte des Patienten aufgenommen. Es werden keine studienbezogenen Aufträge geschrieben, bis die unterschriebene Einverständniserklärung in die Krankenakte aufgenommen wurde.

Ambulante Probanden werden von medizinischem Personal identifiziert. Die Teilnehmer werden wahrscheinlich aus Arztpraxen wie Schlafkliniken rekrutiert.

Forschungsverfahren:

Ambulante Freiwillige werden für 24 Stunden in das UTMB oder UK General Clinical Research Center aufgenommen. Hospitalisierte Teilnehmer werden aus anderen Gründen als der Teilnahme an der Studie in das UKCMC- oder UTMB-Krankenhaus eingeliefert. Jeder Teilnehmer erhält eine intravenöse Levofloxacin-Dosis von 750 mg.

Ein peripherer intravenöser Katheter wird in jedem Arm für die Arzneimittelverabreichung und serielle Blutentnahme platziert. Wenn möglich, wird ein bereits bestehender intravenöser Zugang verwendet. Vor der Levofloxacin-Dosis werden zu Screening-Zwecken für jede Person ein Ausgangswert der Serumchemie und ein vollständiges Blutbild erhoben. Die Probanden ruhen in Rückenlage, während sie über 90 Minuten eine intravenöse Dosis von 750 mg Levofloxacin erhalten. Serienblutproben werden 1,5, 3, 4, 5, 8, 12 und 24 Stunden nach Beginn der Verabreichung von Levofloxacin entnommen. Die Urinsammlung wird auch während des 24-stündigen Studienzeitraums durchgeführt.

Venöse Blutproben werden in 10-ml-Standard-Vakuumröhrchen mit rotem Verschluss entnommen. Die Proben werden 10-15 Minuten bei 5000 U/min zentrifugiert, das Serum entfernt und in ein zum Einfrieren geeignetes Plastikröhrchen gegeben. Die Proben werden in einem Gefrierschrank bei -80 °C gelagert, bis sie für den Versand an den Untersuchungsort bereit sind. Während des 24-stündigen Studienzeitraums wird auch Urin gesammelt, um die Nierenfunktion zu beurteilen und die Arzneimittelausscheidung zu messen. Aus dem gesamten Urinvolumen werden zwei Aliquots entnommen: eines für den Levofloxacin-Assay (Lagerungsverfahren wie oben) und eines für die Urin-Kreatinin-Messung (für die 24-Stunden-Kreatinin-Clearance). Urinaliquots und Serumproben werden zum Levofloxacin-Assay zum College of Pharmacy der University of Kentucky transportiert.

Ambulante Teilnehmer an der medizinischen Abteilung der Universität von Texas werden einem Ganzkörper-Kalium-40-Zählerscan unterzogen, um den Prozentsatz der Fett- und Magerkörpermasse zu bestimmen. Dies besteht aus Probanden, die 30 bis 45 Minuten lang in Rückenlage unter dem Ganzkörperzähler liegen, der im General Clinical Research Center der medizinischen Abteilung der Universität von Texas untergebracht ist. Die ambulanten Freiwilligen werden während des 24-stündigen Studienzeitraums gescannt.

Zu den anfänglich zu erhebenden Daten gehören: Alter, Größe, Gewicht, Aufnahmediagnose, Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Flüssigkeitsaufnahme/-abgabe, begleitende Medikation, begleitende Krankheitszustände, die die Pharmakokinetik beeinflussen könnten, alle Eingriffe im Operationssaal, dokumentierter oder vermuteter Infektionsort, relevante mikrobiologische Kulturergebnisse und unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird unter der Annahme eines Zwei-Kompartiment-Modells mit Elimination erster Ordnung unter Verwendung von WinNonLin 4.01 (Pharsight Corp, Mountainview, CA) analysiert. Die Patienten werden 24 Stunden lang beobachtet.