Farmacocinetica della levofloxacina (PK) nei pazienti gravemente obesi

Sebbene la farmacocinetica della levofloxacina sia stata coerente in varie popolazioni di studio, è probabile che gli individui obesi e in condizioni critiche dimostrino una distribuzione e una clearance alterate della levofloxacina, oltre ad avere concentrazioni sieriche potenzialmente alterate. Pertanto, il seguente studio si propone di rispondere alla domanda: quali sono gli effetti della combinazione di malattia critica e obesità grave sulla farmacocinetica della levofloxacina. I dati di questa indagine saranno anche combinati con i dati di volontari obesi ambulatoriali per definire più accuratamente gli effetti dell'obesità sui parametri farmacocinetici della levofloxacina.

Non ci sono confronti in questo studio. Le finalità specifiche sono:

1. Caratterizzare i parametri farmacocinetici della levofloxacina in soggetti obesi in condizioni critiche: Cmax, Tmax, area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), volume di distribuzione, velocità di eliminazione, emivita sierica e clearance delle urine.
2. Determinare la percentuale di pazienti che raggiungono un rapporto AUC/MIC* di 88, che viene raggiunto nel 72% dei pazienti non obesi, non gravemente malati ed è correlato all'efficacia.

I soggetti ricoverati saranno identificati dagli ufficiali del personale medico o della farmacia che forniscono assistenza nell'unità di terapia intensiva e attraverso profili di farmaci computerizzati forniti da UKCMC o UTMB Pharmacy Services. Una volta che uno sperimentatore determina l'idoneità, verrà formulata una raccomandazione per l'iscrizione del paziente allo studio al medico curante.

Dopo aver ottenuto il permesso di arruolare il soggetto, lo sperimentatore otterrà il consenso informato dal paziente o dal suo appropriato surrogato. La decisione di competenza sarà presa dal medico, di concerto con i familiari, se disponibili. La valutazione della competenza a fornire il consenso informato sarà documentata nella cartella clinica tramite la seguente dichiarazione:

"Il paziente è stato completamente valutato e non è/non è competente ad accettare lo studio. I membri della famiglia, incluso il surrogato del paziente, erano presenti per la valutazione e concordano sul fatto che il paziente non è/non è competente ai fini dell'ingresso nello studio. Questa valutazione e conversazione con la famiglia è stata testimoniata dall'infermiera assegnata alla cura del paziente."

Il documento di consenso informato sarà firmato e una copia originale sarà inserita nella cartella clinica del paziente. Nessun ordine relativo allo studio verrà scritto fino a quando il modulo di consenso firmato non sarà incluso nella cartella clinica.

I soggetti ambulatoriali saranno identificati dal personale medico. È probabile che i partecipanti vengano reclutati da cliniche mediche come la clinica del sonno.

Procedure di ricerca:

I volontari ambulatoriali saranno ammessi per 24 ore all'UTMB o al Centro di ricerca clinica generale del Regno Unito. I partecipanti ricoverati saranno ammessi all'ospedale UKCMC o UTMB per motivi diversi dalla partecipazione allo studio. Ogni partecipante riceverà una dose di levofloxacina per via endovenosa da 750 mg.

Un catetere endovenoso periferico verrà posizionato in ciascun braccio per la somministrazione del farmaco e il prelievo di sangue in serie. L'accesso endovenoso preesistente sarà utilizzato quando possibile. La chimica del siero di base e l'emocromo completo saranno ottenuti per ogni individuo prima della dose di levofloxacina a scopo di screening. I soggetti riposeranno in posizione supina mentre ricevono una dose endovenosa di 750 mg di levofloxacina per 90 minuti. Verranno prelevati campioni di sangue seriali 1,5, 3, 4, 5, 8, 12 e 24 ore dopo l'inizio della somministrazione di levofloxacina. Anche la raccolta delle urine sarà completata durante il periodo di studio di 24 ore.

I campioni di sangue venoso saranno raccolti in provette sottovuoto standard da 10 ml con tappo rosso. I campioni saranno centrifugati per 10-15 minuti a 5000 rpm, il siero rimosso e posto in una fiala di plastica adatta al congelamento. I campioni saranno collocati in un congelatore a -80oC fino al momento della spedizione al sito per l'analisi. L'urina sarà anche raccolta durante il periodo di studio di 24 ore per valutare la funzionalità renale e misurare l'eliminazione del farmaco. Dal volume totale delle urine verranno estratte due aliquote: una per il dosaggio della levofloxacina (procedura di conservazione come sopra) e una per la misurazione della creatinina nelle urine (per la clearance della creatinina nelle 24 ore). Aliquote di urina e campioni di siero saranno trasportati all'Università del Kentucky College of Pharmacy per il dosaggio della levofloxacina.

I partecipanti ambulatoriali presso la University of Texas Medical Branch saranno sottoposti a una controscansione del potassio-40 di tutto il corpo per determinare la percentuale di massa corporea adiposa e magra. Questo consisterà in soggetti che giacciono in posizione supina per 30-45 minuti sotto l'intero contatore del corpo che si trova nel Centro di ricerca clinica generale presso la filiale medica dell'Università del Texas. I volontari ambulatoriali verranno scansionati durante il periodo di studio di 24 ore.

I dati iniziali da raccogliere includono: età, altezza, peso, diagnosi di ricovero, creatinina sierica, azoto ureico nel sangue, assunzione/emissione di liquidi, farmaci concomitanti, stati patologici concomitanti che potrebbero influenzare la farmacocinetica, eventuali procedure in sala operatoria, sito di infezione documentato o sospetto, risultati della coltura microbiologica pertinente e reazioni avverse al farmaco. La farmacocinetica della levofloxacina sarà analizzata assumendo un modello a due compartimenti con eliminazione di primo ordine utilizzando WinNonLin 4.01 (Pharsight Corp, Mountainview, CA). I pazienti saranno seguiti per 24 ore.