Asacol-Dosierungsstudie für aktive Colitis ulcerosa

Wir planen die Durchführung einer Open-Label-, Wirksamkeits- und Sicherheitspilotstudie mit Asacol (einem Mesalaminprodukt) bei leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa. Ein Prüfarzt überprüft zur Bestätigung der Diagnose einer Colitis ulcerosa die Krankenakten potenziell geeigneter Patienten.

Mindestens eine Woche vor der Einschreibung werden potenziell in Frage kommende Patienten bewertet, um den Colitis ulcerosa-Klinikaktivitätsindex (UCAI) zu bewerten. Dieser Index umfasst acht Punkte: Stuhlhäufigkeit, Blut im Stuhl, allgemeines Wohlbefinden, Bauchschmerzen, Fieber, extraintestinale Manifestationen, Sedimentationsrate und Hämoglobin. Die Werte reichen von 0-32. Eine Punktzahl von mehr als 4 auf diesem Index gilt als klinisch signifikant. Eine Gesamtpunktzahl von 4–12 steht für eine leichte bis mittelschwere Colitis-Aktivität. Vor der Einreise ist ein Routinebesuch in der Klinik geplant, zu dem eine standardmäßige körperliche Untersuchung, Stuhlproben zur Untersuchung auf Infektionen und Bluttests durchgeführt werden. Bei diesem Besuch werden demografische Basisdaten, UCAI-Ergebnisse und Daten zur Medikamenteneinnahme erhoben. Die Lebensqualität wird eine Woche vor der Randomisierung mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire gemessen, einem zuvor validierten Instrument mit vier Teilen (auf Darmfunktion, emotionaler Status, systemische Symptome und soziale Funktion); Die Gesamtpunktzahl auf diesem Index reicht von 32 bis 224, wobei höhere Punktzahlen eine bessere Lebensqualität anzeigen. Die Werte der Patienten in Remission liegen normalerweise zwischen 170 und 190.

Die Hälfte der an der Studie teilnehmenden Personen wird mit Asacol 6 Tabletten BID (4,8 Gramm/Tag) begonnen. Die andere Hälfte der aufgenommenen Patienten wird mit Asacol 4 Tabletten TID (4,8 Gramm/Tag) begonnen. Wenn Patienten die Anfangsdosis nicht vertragen, werden sie heruntertitriert, bis sie eine tolerierbare Dosis erreichen. Während der ersten 6 Wochen der Studie werden alle anderen Medikamente auf stabilen Dosen gehalten. Die Patienten werden in Woche 2 zur Symptombewertung untersucht und einer standardmäßigen körperlichen Untersuchung und grundlegenden Labortests unterzogen. In Woche 4 werden die Patienten erneut untersucht und einer standardmäßigen körperlichen Untersuchung unterzogen, und es werden standardmäßige Bluttests durchgeführt. Alle Patienten werden gebeten, bei Besuch 1 und ihrem letzten Besuch eine Stuhlprobe abzugeben, um ein fäkales Lactoferrin zu messen, das ein objektives Maß für die Entzündung im Dickdarm liefert.

In Woche 6 können andere krankheitsmodifizierende Medikamente verwendet oder entsprechend geändert werden. Alle Patienten werden für Woche 8 oder 2 Wochen, nachdem sie als Studienversagen betrachtet wurden, zur Neubewertung der Symptome untersucht (d. h. wenn Patienten in Woche 2 ausscheiden, werden sie in Woche 4 untersucht). Wenn die Patienten in Woche 12 keine Besserung zeigen, keine Remission erreichen oder andere Medikamente benötigen, gelten sie als nicht bestanden. Teilnehmer, die eine Remission erreicht haben, definiert als ein UCAI von mehr als 4, oder ein Ansprechen hatten, definiert als eine Verringerung des CAI-Scores von weniger als 4, werden als auf das Medikament angesprochen betrachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie ist das Vorliegen einer klinischen Verbesserung bis Woche 12, definiert durch eine Abnahme des UCAI-Scores um mehr als 4. Der Anteil der Patienten in jedem Arm, die im Studienarm ein klinisches Ansprechen erzielen, wird verglichen . Der Anteil der Patienten in jedem Arm, die eine Remission der Therapie erreichen, gemessen an einer Reduktion des UCAI-Scores von weniger als 4, wird als sekundäres Ergebnismaß untersucht. Zu den weiteren sekundären Ergebnissen zählen die Verbesserung der Ergebnisse des Fragebogens zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ), die Zeit bis zum klinischen Ansprechen, die selbstberichtete Patientenzufriedenheit, die Patienten-Compliance basierend auf der Pillenzahl und die Zeit bis zum Versagen. Die Anzahl der Patienten in jedem Arm, die eine zusätzliche krankheitsmodifizierende Medikation benötigen, wird bewertet. Der primäre Endpunkt wird für krankheitsmodifizierende Wirkstoffe angepasst, sollte es einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen geben, die diese Medikamente verwenden, aber die Aussagekraft dazu kann aufgrund der Stichprobengröße dieser Studie begrenzt sein.

Der Anteil der Patienten, die in jedem Arm eine klinische Remission oder ein klinisches Ansprechen erreichen, wird mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Vergleiche kontinuierlicher Variablen wie UCAI-Scores und IBDQ-Scores werden unter Verwendung des nichtparametrischen Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Da das Ziel der vorgeschlagenen Studie darin besteht, Pilotdaten zur Unterstützung einer größeren randomisierten Studie zu generieren, ist die Aussagekraft, einen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsschemata zu erkennen, begrenzt. Geht man von einer klinischen Remissionsrate von 75 % in der TID-Gruppe aus, erlaubt uns die vorgeschlagene Stichprobengröße von 10 Patienten pro Gruppe, eine Abnahme der Remissionsrate von 25 % in der BID-Gruppe festzustellen.

Da es sich um eine Open-Label-Studie handelt, haben die Prüfärzte während der gesamten Studie Zugang zu allen klinischen Informationen zu unerwünschten Ereignissen und Ansprechraten. Wir werden die Sicherheits- und Wirksamkeitsunterschiede zwischen den beiden Gruppen bewerten, nachdem 5 Patienten in jeden Arm randomisiert wurden. Sollten bei mehr als 20 % (n=2) der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, die das Absetzen von Asacol erforderlich machen, wird die Studie abgebrochen. Darüber hinaus werden wir die Studie abbrechen, wenn zwischen den Behandlungsgruppen zur Halbzeit der Studie ein Unterschied in der Wirksamkeit von mehr als 40 % besteht.