Behandlungsprotokoll für rezidivierende akute Promyelozytenleukämie (APL) mit Arsen

Zusammenfassung

Akute Promyelozytenleukämie ist definiert durch eine charakteristische Morphologie (AML FAB M3/M3v), durch die spezifische Translokation t(15;17) und ihre molekularen Korrelate (PML/RARa und RARa/PML). Dadurch kann sie von allen anderen Formen der akuten Leukämie abgegrenzt werden.

Durch all-trans-Retinsäure in Kombination mit einer Chemotherapie können Heilungsraten von 70 bis 80 % erreicht werden. Im Durchschnitt versterben noch etwa 10 % der Patienten in der frühen Phase der Behandlung und etwa 20 bis 30 % erleiden einen Rückfall. Die molekulare Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) durch qualitative nested RT-PCR und quantitative REAL-Time-PCR von PML/RARa ermöglicht es, die individuelle Kinetik der MRD zu verfolgen und Patienten mit einem bevorstehenden hämatologischen Rückfall zu identifizieren.

Eine standardisierte Behandlung für Patienten mit rezidivierender APL wurde noch nicht etabliert. Mit Arsentrioxid (ATO)-Monotherapie wurden Remissionsraten über 80 % erreicht und lang anhaltende molekulare Remissionen werden beschrieben. Das Medikament wurde überwiegend gut vertragen. ATO übt eine dosisabhängige Doppelwirkung auf APL-Blasten aus, Apoptose in höheren und partielle Differenzierung in niedrigeren Konzentrationen. ATO wurde auch vor allogener und autologer Transplantation erfolgreich verabreicht. ATO ist für die Behandlung von rezidivierter und refraktärer APL in Europa und den USA zugelassen.

Im vorliegenden Protokoll wird ATO zur Remissionsinduktion angegeben:

1. bei Patienten mit hämatologischem oder molekularem Erst- oder Folgerezidiv von APL und
2. bei Patienten, die nach einer Erstlinientherapie keine hämatologische oder molekulare Remission erreichen.

Die Induktionstherapie mit ATO ist der obligatorische Teil des Protokolls.

Nach der Remissionsinduktion gibt es mehrere Möglichkeiten der Postremissionstherapie. Faktoren, die im Einzelfall Einfluss auf die Behandlungsentscheidung haben, sind:

1. die Eignung für eine allogene Transplantation
2. die Eignung für eine autologe Transplantation
3. das Vorhandensein oder Fehlen von Kontraindikationen gegen eine intensive Chemotherapie
4. der PCR-Status nach Induktion und während der Nachsorge (RT-PCR von PML/RARa, Sensitivität 10-4)

Eine obligatorische Form der Postremissionstherapie ist im Protokoll nicht definiert. Daten und Ergebnisse jeder Postremissionstherapie sollten dokumentiert werden, um Daten zur Behandlung nach ATO zu sammeln.

Je nach Entscheidung des behandelnden Arztes kann folgende Stratifizierung der Postremissionstherapie vorgenommen werden:

Patienten mit einem HLA-kompatiblen Spender, die für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet sind, sollten transplantiert werden. Bei Patienten mit positiver PCR sollte ein Zyklus intensiver Chemotherapie (HAM) vor der Transplantation in Betracht gezogen werden und Patienten mit negativem Ergebnis werden sofort ohne vorherige Chemotherapie transplantiert. Bei Patienten, die nicht für eine allogene, sondern für eine autologe Transplantation in Frage kommen, wird die Intensität der Chemotherapie (Ara-C-Dosis des HAM-Zyklus) entsprechend dem PCR-Status nach ATO und dem Alter des Patienten geplant. Bei Patienten unter 60 Jahren ist die empfohlene Ara-C-Einzeldosis auf 3 g/m² im Falle eines positiven PCR-Ergebnisses und auf 1 g/m² im Falle eines negativen PCR-Ergebnisses nach ATO festgelegt. Bei allen Patienten über 60 Jahren sollte die Ara-C-Dosis unabhängig vom PCR-Status einheitlich auf 1 g/m² reduziert werden. Patienten, die für eine allogene oder autologe Transplantation nicht in Frage kommen (zu alt, keine Stammzellen entnommen, PCR-positive Stammzelltransplantation, Kontraindikationen gegen intensive Chemotherapie), erhalten drei weitere Zyklen mit ATO und ATRA. Die Gruppe der Patienten, die nicht für eine autologe Transplantation geeignet sind, aber keine Kontraindikationen gegen eine intensive Chemotherapie haben, sollte eine altersangepasste HAM erhalten, wenn eine positive PCR bestehen bleibt oder nach den drei Erhaltungszyklen von ATO wieder auftritt. Eine engmaschige Überwachung der PML/RARa-PCR nach jedem Behandlungszyklus ist Teil des Protokolls.

Das Hauptziel des Protokolls besteht darin, die zu erwartende geringe Toxizität von ATO auszunutzen und den Anteil der Chemotherapie so gering wie möglich zu halten.