Протокол лечения рецидивирующего острого промиелоцитарного лейкоза (APL) с мышьяком
Лечение рецидивирующего острого промиелоцитарного лейкоза триоксидом мышьяка (исследование фазы IV)
Резюме
Острый промиелоцитарный лейкоз определяется характерной морфологией (AML FAB M3/M3v), специфической транслокацией t(15;17) и ее молекулярными коррелятами (PML/RARa и RARa/PML). Тем самым его можно отделить от всех других форм острого лейкоза.
При использовании полностью транс-ретиноевой кислоты в сочетании с химиотерапией можно достичь показателей излечения от 70 до 80%. В среднем около 10% пациентов все еще умирают на ранней стадии лечения и примерно у 20–30% возникают рецидивы. Молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) с помощью качественной вложенной ОТ-ПЦР и количественной ПЦР в реальном времени ПМЛ/РАРа позволяет проследить индивидуальную кинетику МОБ и выявить пациентов с неизбежным гематологическим рецидивом.
Стандартизированное лечение пациентов с рецидивом ОПЛ еще не разработано. При монотерапии триоксидом мышьяка (АТО) частота ремиссий была достигнута более чем на 80%, и описаны длительные молекулярные ремиссии. Препарат в основном переносился хорошо. АТО оказывает дозозависимое двойное действие на бласты APL, апоптоз в более высоких концентрациях и частичную дифференцировку в более низких концентрациях. АТО также успешно вводили перед аллогенной и аутологичной трансплантацией. АТО одобрен для лечения рецидивирующего и рефрактерного ОПЛ в Европе и США.
В настоящем протоколе АТО назначается для индукции ремиссии:
- у пациентов с гематологическим или молекулярным первым или последующим рецидивом ОПЛ и
- у пациентов, не достигших гематологической или молекулярной ремиссии после терапии первой линии.
Индукционная терапия АТО является обязательной частью протокола.
После индукции ремиссии существует несколько вариантов постремиссионной терапии. Факторы, влияющие на решение о лечении в каждом отдельном случае:
- право на аллогенную трансплантацию
- возможность проведения аутологичной трансплантации
- наличие или отсутствие противопоказаний к интенсивной химиотерапии
- статус ПЦР после индукции и во время наблюдения (ОТ-ПЦР PML/RARa, чувствительность 10-4)
Обязательный вид постремиссионной терапии в протоколе не определен. Данные и результаты любой терапии после ремиссии должны быть задокументированы для сбора данных о лечении после АТО.
По решению лечащего врача может быть проведена следующая стратификация постремиссионной терапии:
Пациентам с HLA-совместимым донором, подходящим для аллогенной трансплантации стволовых клеток, следует провести трансплантацию. У пациентов с положительным результатом ПЦР следует рассмотреть возможность проведения одного цикла интенсивной химиотерапии (НАМ) перед трансплантацией, а пациентам с отрицательным результатом трансплантацию проводят немедленно без предшествующей химиотерапии. У пациентов, которые не подходят для аллогенной, но для аутологичной трансплантации, интенсивность химиотерапии (доза Ara-C цикла НАМ) назначается в соответствии с ПЦР-статусом после АТО и возрастом пациента. У пациентов до 60 лет рекомендуемая разовая доза Ара-Ц составляет 3 г/м² при положительном результате ПЦР и 1 г/м² при отрицательном результате ПЦР после АТО. У всех пациентов в возрасте старше 60 лет дозу Ара-С следует равномерно снизить до 1 г/м² независимо от статуса ПЦР. Пациенты, которые не подходят для аллогенной или аутологичной трансплантации (слишком стары, стволовые клетки не собраны, ПЦР-позитивная трансплантация стволовых клеток, противопоказания к интенсивной химиотерапии), получают еще три цикла с ATO и ATRA. Группа пациентов, не подходящих для аутологичной трансплантации, но не имеющих противопоказаний к интенсивной химиотерапии, должна получать адаптированную к возрасту HAM всякий раз, когда положительная ПЦР сохраняется или появляется снова после трех поддерживающих циклов АТО. Тщательный мониторинг ПЦР PML/RARa после каждого цикла лечения является частью протокола.
Основная цель протокола состоит в том, чтобы воспользоваться ожидаемой низкой токсичностью АТО и максимально снизить долю химиотерапии.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синопсис
Название исследования
Лечение острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) триоксидом мышьяка (АТО). Исследование фазы IV для оценки эффективности и токсичности АТО, а также кинетики минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с первым и последующим гематологическим или молекулярным рецидивом ОФЛ.
Координация исследования: Приват-Доз. Доктор Ева Ленгфельдер
Протокольный комитет: German AMLCG и German AML-Intergroup (открыты для других участвующих групп)
Продолжительность исследования: время набора 3 года, индивидуальное последующее наблюдение запланировано на 3 года.
Цели исследования
Основные цели
Оценка:
- скорость гематологической ремиссии
- скорость молекулярной ремиссии
- кинетика МОБ ПМЛ/РАРа во время и после АТО
Второстепенные цели
Оценка:
- побочные эффекты АТО
- процент пациентов, подлежащих трансплантации, по сравнению с историческими результатами после химиотерапии
- общая выживаемость
продолжительность гематологической и молекулярной ремиссии
Характеристики исследования: открытое многоцентровое контролируемое исследование фазы IV.
Количество пациентов: 30 пациентов
Критерии включения
* Пациенты с первым или последующим гематологическим или молекулярным рецидивом ОФЛ
* Сохранение положительного ПЦР или отсутствие гематологического ПР после терапии первой линии
* Отсутствие полной гематологической ремиссии после терапии первой линии
* Возраст старше 18 лет
* Нет верхнего возрастного ограничения
* Информированное согласие пациента
Критерий исключения
* Абсолютное удлинение интервала QTc более чем на 460 мс до терапии (нормальные электролиты, отсутствие других препаратов, удлиняющих интервал QT)
* Сердечная недостаточность NYHA III и IV степени
* Почечная или печеночная недостаточность степени ВОЗ >= III
* Пневмония с гипоксемией
* Неконтролируемый сепсис
* Беременность и период лактации
- Вторичное злокачественное новообразование, которое будет иметь большое влияние на прогноз
- Ожидаемое несоответствие
- Отсутствие информированного согласия пациента
Диагностические мероприятия:
Подтверждение рецидива с помощью ОТ-ПЦР PML/RARa и с помощью цитогенетики. Последующие ПЦР с количественной вложенной ОТ-ПЦР и качественной ПЦР в РЕАЛЬНОМ времени PML/RARa.
План лечения
Индукционная терапия:
- 3 цикла АТО с целью вызвать гематологическую или молекулярную ремиссию.
Варианты постремиссионной терапии:
· Аллогенная трансплантация (PBSCT) у подходящих пациентов с родственным или неродственным донором.
Назначение химиотерапии, предшествующей аллогенной трансплантации, стратифицируется в соответствии с ПЦР-статусом после АТО. Химиотерапию (HAM) следует рассматривать у пациентов с положительным результатом ПЦР в зависимости от индивидуальной ситуации.
ПЦР-отрицательным пациентам химиотерапия не проводится.
· Аутологичная ТБСКТ у пациентов без донора, подходящего для аутологичной трансплантации.
Интенсивность химиотерапии (HAM с дозой 3 или 1 г/м²) предлагается в соответствии с ПЦР-статусом PML/RARa (чувствительность 10-4) после АТО и возрастом пациента.
· 3 цикла технического обслуживания АТО. За этим следует HAM у пациентов с сохранением или повторным появлением положительного результата ПЦР.
Пациенты, не подходящие для аллогенной или аутологичной трансплантации, но не имеющие противопоказаний к интенсивной химиотерапии. · 3 поддерживающих цикла АТО у пациентов, не подходящих для аллогенной или аутологичной трансплантации (нет подходящего донора, слишком старый возраст, отсутствие забора стволовых клеток, положительная трансплантация стволовых клеток) и с противопоказаниями к интенсивной химиотерапии.
Мониторинг МОБ обязателен после каждого цикла АТО и последующего этапа лечения. (Подробности плана лечения приведены в обзоре дизайна исследования, параграф 2.2).
Критерии оценки
Эффективность терапии оценивают путем оценки скорости гематологической и молекулярной ремиссии и продолжительности ремиссии согласно общепринятым определениям.
Безопасность терапии оценивают путем тщательного наблюдения за исследованием с использованием критериев токсичности по ВОЗ.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Eva Lengfelder, MD, PhD
- Номер телефона: 0049 621 3834110
- Электронная почта: eva.lengfelder@med3.ma.uni-heidelberg.de
Места учебы
-
-
-
Mannheim, Германия, 68305
- Рекрутинг
- Eva Lengfelder, MD, PhD
-
Главный следователь:
- Eva Lengfelder, MD, PhD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с первым или последующим гематологическим или молекулярным рецидивом ОФЛ
- Сохранение положительного результата ПЦР или отсутствие полной гематологической ремиссии (ПР) после терапии первой линии
- Отсутствие полной гематологической ремиссии после терапии первой линии
- Возраст старше 18 лет
- Нет верхнего возрастного предела
- Информированное согласие пациента
Критерий исключения:
- Абсолютное удлинение интервала QTc более чем на 460 мс до терапии (нормальные электролиты, отсутствие других препаратов, удлиняющих интервал QT)
- Сердечная недостаточность III и IV степени по Нью-Йоркской ассоциации здравоохранения
- Почечная или печеночная недостаточность Класс Всемирной организации здравоохранения >= III
- Пневмония с гипоксемией
- Неконтролируемый сепсис
- Беременность и период лактации
- Вторичное злокачественное новообразование, которое будет иметь большое влияние на прогноз
- Ожидаемое несоответствие
- Отсутствие информированного согласия пациента.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
скорость гематологической ремиссии
|
|
скорость молекулярной ремиссии
|
|
кинетика МОБ ПМЛ/РАРа во время и после АТО
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
|---|
|
побочные эффекты АТО
|
|
процент пациентов, подлежащих трансплантации, по сравнению с историческими результатами после химиотерапии
|
|
общая выживаемость
|
|
продолжительность гематологической и молекулярной ремиссии
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Eva Lengfelder, MD, PhD, German AMLCG
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Завершение исследования
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 30052004
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .