Studie zum Laktatstoffwechsel bei HIV-infizierten Personen

Die Behandlung einer chronischen HIV-Infektion hängt zunehmend von der Behandlung von Langzeittoxizitäten der Therapie ab. Toxizitäten sind häufig metabolischer Natur und umfassen Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Osteopenie und Lipodystrophie. Obwohl seltener, kann auch eine Laktatazidose auftreten, die mit Mortalität verbunden ist. Die Folgen einer chronischen Hyperlaktatämie sind nicht gut verstanden, aber es ist bekannt, dass die Ursache wahrscheinlich mit der mitochondrialen Toxizität von Nukleosidanaloga zusammenhängt, die die Eckpfeilerklasse der HIV-Therapien darstellen.

Es wurden keine Behandlungen für das Syndrom der chronischen Laktatazidose nachgewiesen, aber es gibt Hinweise darauf, dass die Verwendung von Cofaktoren wie Thiamin, Riboflavin und L-Carnitin bei der Behandlung des akuten Syndroms; diese Faktoren können die mitochondriale Beeinträchtigung lindern.

Der Mechanismus, der einer Laktatazidämie zugrunde liegt, kann das Ergebnis sowohl einer erhöhten Produktion (als Folge einer mitochondrialen Dysfunktion) als auch einer schlechten Clearance von Laktat durch die Leber sein, die das primäre Organ für die Clearance ist. Ein Teil dieser Leberfunktionsstörung könnte auch auf mitochondriale Toxizität zurückzuführen sein.

In dieser Studie schlagen wir vor, den Laktatstoffwechsel bei Personen mit chronischer HIV-Infektion (sowohl unter Behandlung als auch ohne Behandlung) zu untersuchen und die Ergebnisse mit einer nicht infizierten Kontrollpopulation zu vergleichen. Wir werden auch eine Untergruppe von HIV-infizierten Personen mit bekannter Lebererkrankung untersuchen. Es werden zwei Methoden verwendet: ein Laktat-Challenge-Test und ein Unterarm-Ischämie-Test. Die Wirkung einer Supplementierung mit Cofaktoren, die sich positiv auf den Laktatstoffwechsel auswirken können, indem sie die mitochondriale Funktion erleichtern, wird ebenfalls untersucht. Bei allen Personen, die für die Bewertung angemeldet sind, werden diese Tests 4-6 Wochen nach der Supplementierung mit standardisierten Dosen der Cofaktoren Thiamin und L-Carnitin zwischen den Tests wiederholt. Fettgewebeproben und PBMCs werden gesammelt und auf Menge und Funktion analysiert, und die Teilnehmer werden mit Leber-Ultraschall untersucht. Leberbiopsien werden bei Patienten durchgeführt, bei denen dies klinisch angezeigt ist. Die Ergebnisse der Studie werden wichtige Erkenntnisse über die Auswirkungen auf den Laktatstoffwechsel, Nukleosidanaloga und HIV selbst liefern.

Unsere Haupthypothese ist, dass Personen unter D4T/ddI/ddC/AZT mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) im Vergleich zu HIV-negativen Kontrollen eine erhöhte Laktatproduktion aufweisen; dass sich der Laktatstoffwechsel nach Behandlung mit Cofaktoren (Riboflavin, Thiamin, L-Carnitin) normalisiert; dass Personen mit einer Lebererkrankung unter Therapie eine verlängerte Laktat-Clearance zeigen; und dass Personen, die auf ein Regime ohne D4T/ddI/ddC/AZT umgestellt wurden, eine Abnahme der Laktatproduktion gegenüber dem Ausgangswert aufweisen.