Badanie metabolizmu mleczanów u osób zakażonych wirusem HIV

Postępowanie w przewlekłym zakażeniu wirusem HIV w coraz większym stopniu zależy od postępowania w przypadku długotrwałej toksyczności terapii. Toksyczności są często metaboliczne i obejmują hiperlipidemię, hiperglikemię, osteopenię i lipodystrofię. Chociaż jest to rzadsze, kwasica mleczanowa może również wystąpić i jest związana ze śmiertelnością. Konsekwencje przewlekłej hiperlaktatemii nie są dobrze poznane, ale wiadomo, że przyczyna jest prawdopodobnie związana z toksycznością mitochondrialną analogów nukleozydów, które stanowią podstawę terapii HIV.

Nie udowodniono żadnego leczenia zespołu przewlekłej kwasicy mleczanowej, ale istnieją dowody sugerujące, że wykorzystanie kofaktorów, takich jak tiamina, ryboflawina i L-karnityna, w leczeniu ostrego zespołu; czynniki te mogą złagodzić kompromis mitochondrialny.

Mechanizm leżący u podstaw kwasicy mleczanowej może wynikać zarówno ze zwiększonej produkcji (w wyniku dysfunkcji mitochondriów), jak i ze słabego klirensu mleczanu przez wątrobę, która jest głównym narządem klirensu. Niektóre z tych dysfunkcji wątroby można również przypisać toksyczności mitochondrialnej.

W tym badaniu proponujemy zbadanie metabolizmu mleczanów wśród osób z przewlekłym zakażeniem wirusem HIV (zarówno leczonych, jak i nieleczonych) i porównanie wyników z niezakażoną populacją kontrolną. Zbadamy również podgrupę osób zakażonych wirusem HIV ze znaną podstawową chorobą wątroby. Zostaną zastosowane dwie metodologie: próba prowokacji mleczanem i próba niedokrwienia przedramienia. Zbadany zostanie również wpływ suplementacji kofaktorami, które mogą pozytywnie wpływać na metabolizm mleczanów poprzez usprawnianie funkcji mitochondriów. Wszystkie osoby zakwalifikowane do oceny będą miały powtórzone badania po 4-6 tygodniach od suplementacji wystandaryzowanymi dawkami kofaktorów tiaminy i L-karnityny pomiędzy badaniami. Próbki tkanki tłuszczowej i PBMC zostaną zebrane i przeanalizowane pod kątem ilości i funkcji, a uczestnicy zostaną poddani USG wątroby. Biopsje wątroby zostaną wykonane u osób, w przypadku wskazań klinicznych. Wyniki badania dostarczą ważnych informacji na temat wpływu na metabolizm mleczanów, analogów nukleozydów i samego wirusa HIV.

Naszą podstawową hipotezą jest to, że osoby otrzymujące wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART) D4T/ddI/ddC/AZT będą wykazywać zwiększoną produkcję mleczanu w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej HIV-ujemnej; że metabolizm mleczanów zostanie znormalizowany po leczeniu kofaktorami (ryboflawina, tiamina, L-karnityna); że osoby z chorobą wątroby w trakcie terapii będą wykazywać przedłużony klirens mleczanu; oraz że osoby zmienione na dietę niezawierającą D4T/ddI/ddC/AZT wykażą spadek produkcji mleczanu w porównaniu z wartością wyjściową.