Probiotika zur Prävention von Frühgeburten und neonataler Morbidität

Die Studie ist als randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie konzipiert, die asymptomatische Schwangere mit geringem Risiko ohne Hinweis auf eine elektive Frühgeburt untersucht, die vor der 20 das Projekt in der Stadt Rio de Janeiro. Relevante prognostische Faktoren werden registriert: Vorgeschichte von Frühgeburten, Rasse und niedriger Körperindex.

Nach dem klinischen Screening folgt ein weiterer Screening-Prozess:

1. Die vaginale pH-Untersuchung wird bestimmt, indem ein Tupfer genommen und auf einem Glasobjektträger gerollt wird, der mit einem pH-Stab berührt wird. Dieses Verfahren schließt Patienten mit einem pH-Wert < 4,5 sofort vom nächsten Schritt aus;
2. Die Objektträger von Patienten mit einem vaginalen pH-Wert > 4,4 werden gramgefärbt und gemäß den Kriterien von Nugent et al. interpretiert, um Patienten mit BV oder mittlerem Nugent-Score (4-10) auszuwählen. Patienten mit einem Nugent-Score unter 4 werden ausgeschlossen.

Schwangere Frauen, die von einem der oben genannten Schritte ausgeschlossen sind, werden alle 4 Wochen für neue Fälle von BV/Intermediate Score während der nächsten Schwangerschaftsvorsorgeuntersuchungen erneut untersucht, bis sie die 19. Woche erreichen.

BV/Intermediate-Patienten werden randomisiert (zentralisiertes blockiertes Randomisierungsverfahren) nach unterschriebener Einverständniserklärung zweimal täglich entweder Probiotika oder Placebo-Kapseln erhalten (jede Kapsel mit Probiotika muss > 1 Million Bazillen von jedem der 2 ausgewählten Lactobacillus-Stämme enthalten: Lactobacillus rhamnosus GR1 und Lactobacillus reuteri RC-14).

Frauen sollen die Kapseln bis etwa zur 24. Schwangerschaftswoche einnehmen, wobei die Mindestdauer der Behandlung 6 Wochen beträgt (für Frauen, die in der 20. Woche randomisiert in die Studie aufgenommen wurden). Die Kapseln werden während der gesamten Studie im Kühlschrank aufbewahrt.

Schwangere erhalten in ihrer Einrichtung die übliche Schwangerschaftsvorsorge, die den entsprechenden evidenzbasierten kommunalen Leitlinien folgen sollte.

Vaginale pH- und Nugent-Scores werden nach dem Ende der Behandlung für beide Behandlungsgruppen bewertet, um Änderungen dieser Parameter als Teilergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit der Studienprobiotika zu bewerten.

Randomisierte Patienten, unabhängig davon, ob sie mit den Behandlungsschemata konform sind oder nicht, werden zur Bewertung der Studienendpunkte nachuntersucht: spontane Frühgeburt (< 37, < 35, < 32 Schwangerschaftswochen) und damit verbundene neonatale Ereignisse: frühe Sepsis, bronchopulmonale Dysplasie , periventrikuläre Leukomalazie und nekrotisierende Enterokolitis, neben Tod und durchschnittlichem Krankenhausaufenthalt. Das Studienpersonal wird diese Informationen anhand eines vorgetesteten Fragebogens aus Geburts- und Neugeborenenaufzeichnungen ableiten. Definitionen und diagnostische Methoden, die zur Identifizierung solcher Zustände verwendet werden, ähneln denen, die vom Vermont-Oxford Network, herausgegeben im Jahr 2002, empfohlen werden.

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse wird mit einem speziellen Fragebogen überwacht.

Die Therapietreue wird durch gezielte Befragung der Schwangeren und durch Auszählen der enthaltenen Kapseln in den von ihr zurückgegebenen Fläschchen bei jedem Schwangerschaftsvorsorgebesuch überprüft. Gründe für die Nichteinhaltung, einschließlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse, werden geprüft, um die Einhaltung nach Möglichkeit zu begünstigen.

Besondere Aufmerksamkeit gilt der Vermeidung unerwünschter psychologischer Wirkungen, die sich daraus ergeben, dass Frauen letztendlich als Hochrisikopatienten für Frühgeburten eingestuft werden.

Verfahren zur Sicherstellung der Verschleierung der Randomisierung und Verblindung der schwangeren Frauen (identisches Placebo) und des Studienpersonals, einschließlich der Hausmeister und des Technikers, der die pH- und Nugent-Untersuchungen durchführt, sind im Protokoll beschrieben.

Um der vorliegenden Studie weitere Erklärungskraft in Bezug auf die Wirkmechanismen der Studienprobiotika hinzuzufügen, wird eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie (1 Fall und 3 Kontrollen) durchgeführt, um den Spiegel ausgewählter Zytokine (IL-1B , IL1-ra und IL-6) in der Vaginalflüssigkeit vor und nach der Behandlung und das Auftreten von TNF- und IL 6(308 und 174)-Polymorphismen und deren Assoziation, einzeln und in Wechselwirkung, mit den Studienendpunkten (Fälle) . Für diese Zwecke werden spezielle Vaginalabstriche (Zytokine) und orale Proben (Polymorphismen) entnommen und entsprechend aufbereitet. Für solche Verfahren wird auch eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Die Studie wurde von einem Institutional Review Board genehmigt, das sie zur endgültigen Genehmigung durch das National Review Board geschickt hat.

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Stichprobengröße zum Nachweis der Wirksamkeit von Studienprobiotika zur Verhinderung von Frühgeburten unter 35 und 32 Wochen (Signifikanzniveau von 0,05 und Potenz von 0,80):

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Angesichts:

• dass die Verwendung eines pH-Werts <4,5 als Grenzwert für die Nugent-Bewertung zum Ausschluss von etwa 40 % der klinisch vorausgewählten Frauen führt (Hauth et al, 2003), aber nur ein kleiner Prozentsatz von Frauen mit Nugents Intermediate-Score und damit verbundene Frühgeburten,
• eine Nichteinhaltungsrate bei den Behandlungsschemata von etwa 5 %,
• dass die Inzidenz von Frühgeburten unter 35 Wochen in der Placebo-Gruppe etwa 6 % beträgt;
• und einer Wirksamkeitsrate von 50 % für den Hauptendpunkt der Studie (Frühgeburt),

die Zahl, die für die Randomisierungsphase der vorliegenden Studie als notwendig erachtet wird, liegt bei etwa 1500 Frauen.

Um die Wirksamkeit bei Frühgeburten unter 32 Wochen, gleichem Signifikanzniveau und gleicher Aussagekraft zu beurteilen, beträgt die entsprechende Zahl fast 3000.