Probiotika pro prevenci předčasného porodu a novorozenecké morbidity

Studie je navržena jako randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie, která bude prověřovat asymptomatické těhotné ženy s nízkým rizikem bez indikace elektivního předčasného porodu přijaté před 20. týdnem těhotenství (datum LMP a ultrazvuku) do veřejných služeb prenatální péče zapojených do projekt ve městě Rio de Janeiro. Budou registrovány relevantní prognostické faktory: předčasný porod v anamnéze, rasa a nízký tělesný index.

Po klinickém screeningu bude následovat další screeningový proces:

1. Vyšetření vaginálního pH bude stanoveno odebráním tamponu a jeho přetočením na podložní sklíčko, kterého se dotknete tyčinkou pH. Tento postup okamžitě vyřadí pacienty s pH < 4,5 z dalšího kroku;
2. Sklíčka od pacientek s vaginálním pH > 4,4 budou obarvena podle Grama a interpretována podle kritérií Nugenta et al, aby se vybraly pacientky s BV nebo středním Nugentovým skóre (4-10). Pacienti s Nugentovým skóre pod 4 budou vyloučeni.

Těhotné ženy, které jsou vyloučeny z některého z výše uvedených kroků, budou každé 4 týdny znovu posuzovány pro nové případy BV/střední skóre během příštích návštěv prenatální péče, dokud nedosáhnou 19. týdne.

BV/střední pacienti budou randomizováni (centralizovaný blokovaný randomizační proces), po podepsaném informovaném souhlasu, aby dostávali buď probiotika, nebo placebo kapsle dvakrát denně (každá kapsle s probiotiky musí obsahovat > 1 milion bacilů každého ze 2 vybraných kmenů laktobacilů: Lactobacillus rhamnosus GR1 a Lactobacillus reuteri RC-14).

Ženy by měly užívat tobolky, dokud nedosáhnou přibližně 24. týdne těhotenství, přičemž minimální délka léčby je 6 týdnů (u žen randomizovaných do studie do 20. týdne). Kapsle budou po celou dobu zkoušky uchovávány v chladničkách.

Těhotné ženy obdrží obvyklou prenatální péči ve svých institucích, která by se měla řídit příslušnými obecnými směrnicemi založenými na důkazech.

Vaginální pH a Nugent skóre budou hodnoceny po ukončení léčby u obou léčebných skupin, aby bylo možné posoudit změny v těchto parametrech jako dílčí výsledky týkající se účinnosti studovaných probiotik.

Randomizovaní pacienti, ať už dodržují léčebné režimy či nikoli, budou sledováni za účelem posouzení koncových bodů studie: spontánní předčasný porod (<37, <35, <32 týdnů těhotenství) a související neonatální příhody: časná sepse, bronchopulmonální dysplazie , periventrikulární leukomalacie a nekrotizující enterokolitida, kromě úmrtí a průměrné doby hospitalizace. Pracovníci studie získají tyto informace z porodních a novorozeneckých záznamů pomocí předem otestovaného dotazníku. Definice a diagnostické metody používané k identifikaci takových stavů budou podobné těm, které doporučuje Vermont-Oxford Network, vydané v roce 2002.

Výskyt nežádoucích účinků bude sledován pomocí specifického dotazníku.

Dodržování léčby bude posuzováno konkrétním dotazováním těhotné ženy a spočítáním kapslí obsažených v lahvičkách, které vrátila při každé návštěvě prenatální péče. Důvody pro nedodržení, včetně výskytu nežádoucích účinků, budou zkoumány, aby se usnadnilo dodržování, kdykoli to bude možné.

Zvláštní pozornost bude věnována zamezení nežádoucích psychologických efektů vyplývajících z případného označení ženy za vysoce rizikové pro předčasný porod.

Postupy k zajištění utajení randomizace a oslepení těhotných žen (identické placebo) a personálu studie, včetně ošetřovatelů a technika, který bude provádět vyšetření pH a Nugent, jsou popsány v protokolu.

Za účelem přidání další vysvětlující síly k této studii, pokud jde o mechanismy účinku studovaných probiotik, bude provedena vnořená případová-kontrolní studie (1 případ a 3 kontroly) ke stanovení hladiny vybraných cytokinů (IL-1B IL1-ra a IL-6) ve vaginální tekutině, před a po léčbě, a výskyt polymorfismů TNF a IL 6(308 a 174) a jejich asociace, jednotlivě a v interakci, s cílovými body studie (případy) . Pro tyto účely budou odebrány speciální vaginální výtěry (cytokiny) a orální vzorky (polymorfismy) a odpovídajícím způsobem zpracovány. Pro takové postupy bude rovněž vyžadován písemný informovaný souhlas.

Zkoušku schválila Institucionální revizní rada, která ji zaslala ke konečnému schválení Národní revizní radě.

******************************************************* **********

Velikost vzorku k prokázání účinnosti studovaných probiotik pro prevenci předčasného porodu méně než 35 a 32 týdnů (hladina významnosti 0,05 a síla 0,80):

______________________________________________________________________

S ohledem na:

• že použití pH <4,5 jako hraničního bodu pro Nugentovo hodnocení povede k vyloučení přibližně 40 % klinicky předem vybraných žen (Hauth et al, 2003), ale vyloučí pouze malé procento žen s Nugentovým středním skóre a související předčasné porody,
• míra nedodržování léčebných režimů asi 5 %,
• že výskyt předčasného porodu v době kratší než 35 týdnů ve skupině s placebem bude kolem 6 %;
• a míra účinnosti 50 % pro hlavní cíl studie (předčasný porod),

počet odhadovaný jako nezbytný pro randomizační fázi této studie je asi 1500 žen.

Pro posouzení účinnosti, pokud jde o předčasný porod do 32 týdnů, stejnou hladinu významnosti a sílu, je odpovídající číslo téměř 3000.