Probiotiques pour la prévention des naissances prématurées et de la morbidité néonatale

L'étude est conçue pour être un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo qui dépistera les femmes enceintes asymptomatiques à faible risque sans indication d'accouchement prématuré électif admises avant la 20e semaine de grossesse (date de LMP et échographie) dans les services publics de soins prénataux impliqués dans le projet dans la ville de Rio de Janeiro. Les facteurs pronostiques pertinents seront enregistrés : antécédents de naissance prématurée, race et faible indice corporel.

Après le dépistage clinique sera suivi d'un autre processus de dépistage :

1. L'examen du pH vaginal sera déterminé en prenant un écouvillon et en le faisant rouler sur une lame de verre qui sera touchée par un bâtonnet de pH. Cette procédure exclura immédiatement les patients avec un pH < 4,5 de l'étape suivante ;
2. Les lames des patientes ayant un pH vaginal > 4,4, seront colorées de Gram et interprétées selon les critères de Nugent et al afin de sélectionner les patientes avec BV ou score de Nugent intermédiaire (4-10). Les patients avec un score de Nugent inférieur à 4 seront exclus.

Les femmes enceintes qui sont exclues de l'une des étapes ci-dessus seront réévaluées toutes les 4 semaines, pour les nouveaux cas de VB/score intermédiaire, lors des prochaines visites de soins prénatals, jusqu'à ce qu'elles atteignent la 19e semaine.

Les patients BV/Intermédiaire seront randomisés (processus de randomisation bloqué centralisé), après consentement éclairé signé, pour recevoir soit des probiotiques, soit des gélules placebo deux fois par jour (chaque gélule contenant des probiotiques doit contenir > 1 million de bacilles de chacune des 2 souches sélectionnées de lactobacilles : Lactobacillus rhamnosus GR1 et Lactobacillus reuteri RC-14).

Les femmes doivent prendre les gélules jusqu'à ce qu'elles atteignent approximativement la 24e semaine de gestation, la durée minimale du traitement étant de 6 semaines (pour les femmes randomisées pour l'essai à la 20e semaine). Les capsules seront conservées au réfrigérateur tout au long de l'essai.

Les femmes enceintes recevront les soins prénatals habituels dans leurs établissements, qui doivent suivre les directives municipales fondées sur des données probantes.

Le pH vaginal et les scores de Nugent seront évalués après la fin du traitement pour les deux groupes de traitement, afin d'évaluer les modifications de ces paramètres en tant que résultats partiels concernant l'efficacité des probiotiques à l'étude.

Les patients randomisés, observants ou non aux schémas thérapeutiques, seront suivis pour l'évaluation des critères d'évaluation de l'essai : naissance prématurée spontanée (<37, <35, <32 semaines de grossesse) et événements néonatals associés : sepsis précoce, dysplasie bronchopulmonaire , leucomalacie périventriculaire et entérocolite nécrosante, outre le décès et la durée moyenne d'hospitalisation. Le personnel de l'étude extraira ces informations des dossiers d'accouchement et néonatals à l'aide d'un questionnaire pré-testé. Les définitions et les méthodes de diagnostic utilisées pour identifier ces conditions seront similaires à celles recommandées par le Vermont-Oxford Network, publié en 2002.

La survenue d'événements indésirables sera suivie à l'aide d'un questionnaire spécifique.

L'adhésion au traitement sera appréciée par un interrogatoire spécifique de la femme enceinte et par le comptage des gélules contenues dans les flacons rendus par celle-ci à chaque consultation prénatale. Les raisons de la non-adhésion, y compris la survenue d'événements indésirables, seront examinées afin de favoriser l'adhésion dans la mesure du possible.

Une attention particulière sera consacrée à éviter les effets psychologiques indésirables dérivés de l'éventuelle étiquetage des femmes comme étant à haut risque de naissance prématurée.

Les procédures pour assurer la dissimulation de la randomisation et l'aveuglement des femmes enceintes (placebo identique) et du personnel de l'étude, y compris les soignants et le technicien qui effectuera les examens pH et Nugent, sont décrites dans le protocole.

Afin d'ajouter un pouvoir explicatif supplémentaire au présent essai, concernant les mécanismes d'action des probiotiques à l'étude, une étude cas-témoins nichée (1 cas et 3 témoins) sera réalisée pour déterminer le niveau de cytokines sélectionnées (IL-1B , IL1-ra et IL-6) au niveau du liquide vaginal, avant et après traitement, et la survenue de polymorphismes TNF et IL 6(308 et 174), et leur association, individuellement et en interaction, avec les critères d'évaluation de l'étude (cas) . Des écouvillons vaginaux spéciaux (cytokines) et des échantillons oraux (polymorphismes) seront prélevés à ces fins et traités en conséquence. Un consentement éclairé écrit sera également demandé pour de telles procédures.

L'essai a été approuvé par un comité d'examen institutionnel qui l'a envoyé pour approbation finale par le comité d'examen national.

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Taille de l'échantillon pour montrer l'efficacité des probiotiques à l'étude pour prévenir les naissances prématurées à moins de 35 et 32 ​​semaines (niveau de signification de 0,05 et puissance de 0,80) :

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Considérant:

• que l'utilisation d'un pH <4,5 comme seuil pour l'évaluation de Nugent entraînera l'exclusion d'environ 40 % des femmes présélectionnées cliniquement (Hauth et al, 2003) mais n'exclura qu'un petit pourcentage de femmes avec le score intermédiaire de Nugent et naissances prématurées associées,
• un taux de non-adhésion aux schémas thérapeutiques d'environ 5%,
• que l'incidence dans le groupe placebo des naissances prématurées de moins de 35 semaines sera d'environ 6 % ;
• et un taux d'efficacité de 50% sur le critère principal de l'étude (naissance prématurée),

le nombre estimé nécessaire pour la phase de randomisation du présent essai, est d'environ 1500 femmes.

Pour évaluer l'efficacité sur les naissances prématurées de moins de 32 semaines, même niveau de signification et puissance, le nombre correspondant est de près de 3000.