Probiotici per la prevenzione del parto prematuro e della morbilità correlata al neonato

Lo studio è progettato per essere uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che esaminerà le donne in gravidanza asintomatiche a basso rischio senza indicazione di parto prematuro elettivo ricoverate prima della 20a settimana di gravidanza (Data di LMP ed ecografia) nei servizi pubblici di assistenza prenatale coinvolti in il progetto nella città di Rio de Janeiro. Verranno registrati i fattori prognostici rilevanti: anamnesi di parto prematuro, razza e basso indice corporeo.

Dopo lo screening clinico sarà seguito da un ulteriore processo di screening:

1. L'esame del pH vaginale sarà determinato prelevando un tampone e facendolo rotolare su un vetrino che verrà toccato da un pH stick. Questa procedura escluderà immediatamente i pazienti con pH < 4,5 dal passaggio successivo;
2. I vetrini delle pazienti con pH vaginale > 4.4 saranno colorati Gram e interpretati secondo i criteri di Nugent et al al fine di selezionare le pazienti con BV o punteggio Nugent intermedio (4-10). Saranno esclusi i pazienti con punteggio Nugent inferiore a 4.

Le donne in gravidanza che sono escluse da uno qualsiasi dei passaggi di cui sopra saranno rivalutate ogni 4 settimane, per i nuovi casi di punteggio BV/Intermedio, durante le successive visite di assistenza prenatale, fino al raggiungimento della 19a settimana.

I pazienti BV/intermedi saranno randomizzati (processo di randomizzazione bloccato centralizzato), dopo aver firmato il consenso informato, per ricevere probiotici o capsule di placebo due volte al giorno (ogni capsula con probiotici deve contenere> 1 milione di bacilli di ciascuno dei 2 ceppi selezionati di lactobacillus: Lactobacillus rhamnosus GR1 e Lactobacillus reuteri RC-14).

Le donne devono assumere le capsule fino a raggiungere approssimativamente la 24a settimana di gestazione, la durata minima del trattamento è di 6 settimane (per le donne randomizzate alla sperimentazione entro la 20a settimana). Le capsule saranno mantenute nei frigoriferi per tutta la durata del processo.

Le donne incinte riceveranno le consuete cure prenatali presso le loro istituzioni, che dovrebbero seguire le relative linee guida comunali basate sull'evidenza.

Il pH vaginale e i punteggi Nugent saranno valutati dopo la fine del trattamento per entrambi i gruppi di trattamento, in modo da valutare i cambiamenti in quei parametri come risultati parziali per quanto riguarda l'efficacia dei probiotici in studio.

I pazienti randomizzati, conformi o meno ai regimi di trattamento, saranno seguiti per la valutazione degli endpoint dello studio: parto prematuro spontaneo (<37, <35, <32 settimane di gravidanza) e relativi eventi neonatali: sepsi precoce, displasia broncopolmonare , leucomalacia periventricolare ed enterocolite necrotizzante, oltre a morte e degenza ospedaliera media. Il personale dello studio estrarrà tali informazioni dal parto e dalle registrazioni neonatali utilizzando un questionario pre-testate. Le definizioni e i metodi diagnostici utilizzati per identificare tali condizioni saranno simili a quelli raccomandati dal Vermont-Oxford Network, pubblicato nel 2002.

L'insorgenza di eventi avversi sarà monitorata con apposito questionario.

L'aderenza al trattamento verrà valutata con specifico interrogatorio della gestante e contando le capsule contenute nei flaconi da essa restituiti ad ogni visita prenatale. I motivi della mancata adesione, incluso il verificarsi di eventi avversi, saranno esaminati al fine di favorire l'adesione quando possibile.

Particolare attenzione sarà dedicata per evitare effetti psicologici indesiderati derivati ​​dall'eventuale etichettatura delle donne come ad alto rischio di parto prematuro.

Le procedure per assicurare l'occultamento della randomizzazione e l'accecamento delle donne incinte (placebo identico) e del personale dello studio, compresi gli assistenti e il tecnico che eseguirà gli esami pH e Nugent, sono descritte nel protocollo.

Al fine di aggiungere ulteriore potere esplicativo al presente studio, per quanto riguarda i meccanismi di azione dei probiotici in studio, verrà condotto uno studio caso-controllo nidificato (1 caso e 3 controlli) per determinare il livello di citochine selezionate (IL-1B , IL1-ra e IL-6) nel fluido vaginale, prima e dopo il trattamento, e l'insorgenza di polimorfismi TNF e IL 6 (308 e 174) e la loro associazione, individualmente e in interazione, con gli endpoint dello studio (casi) . Tamponi vaginali speciali (citochine) e campioni orali (polimorfismi) saranno raccolti a tali scopi e processati di conseguenza. Per tali procedure sarà richiesto anche il consenso informato scritto.

Lo studio è stato approvato da un Institutional Review Board che lo ha inviato per l'approvazione finale da parte del National Review Board.

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Dimensione del campione per mostrare l'efficacia dei probiotici dello studio per prevenire la nascita prematura di meno di 35 e 32 settimane (livello di significatività di 0,05 e potenza di 0,80):

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Considerando:

• che l'utilizzo del pH <4,5 come punto limite per la valutazione di Nugent comporterà l'esclusione di circa il 40% delle donne preselezionate clinicamente (Hauth et al, 2003) ma escluderà solo una piccola percentuale di donne con punteggio intermedio di Nugent e relative nascite pretermine,
• un tasso di non aderenza ai regimi terapeutici di circa il 5%,
• che l'incidenza nel gruppo placebo di parto prematuro inferiore a 35 settimane sarà di circa il 6%;
• e un tasso di efficacia del 50% per l'endpoint principale dello studio (parto prematuro),

il numero stimato necessario per la fase di randomizzazione del presente studio è di circa 1500 donne.

Per valutare l'efficacia relativa alla nascita prematura inferiore a 32 settimane, stesso livello di significatività e potenza, il numero corrispondente è quasi 3000.