Probiotika för att förebygga för tidig födsel och neonatal relaterad sjuklighet

Studien är utformad för att vara en randomiserad placebokontrollerad dubbelblind studie som kommer att screena asymtomatiska gravida kvinnor med låg risk utan indikation på elektiv för tidig födsel inlagd före 20:e graviditetsveckan (datum för LMP och ultraljud) i offentliga mödravårdstjänster som är involverade i projektet i staden Rio de Janeiro. Relevanta prognostiska faktorer kommer att registreras: historia av för tidig födsel, ras och lågt kroppsindex.

Efter klinisk screening kommer att följas av en ytterligare screeningprocess:

1. vaginal pH-undersökning kommer att bestämmas genom att ta en pinne och rulla den på en glasskiva som kommer att vidröras av en pH-sticka. Denna procedur kommer omedelbart att utesluta patienter med pH < 4,5 från nästa steg;
2. Objektglasen från patienter med ett vaginalt pH > 4,4 kommer att gramfärgas och tolkas enligt kriterierna från Nugent et al för att välja patienter med BV eller mellanliggande Nugent-poäng (4-10). Patienter med Nugent-poäng under 4 kommer att exkluderas.

Gravida kvinnor som utesluts från något av ovanstående steg kommer att omvärderas var 4:e vecka, för nya fall av BV/Intermediate score, under nästa mödravårdsbesök, tills de når den 19:e veckan.

BV/mellanliggande patienter kommer att randomiseras (centraliserad blockerad randomiseringsprocess), efter undertecknat informerat samtycke, för att få antingen probiotika eller placebokapslar två gånger om dagen (varje kapsel med probiotika ska innehålla > 1 miljon baciller av var och en av 2 utvalda stammar av lactobacillus: Lactobacillus rhamnosus GR1 och Lactobacillus reuteri RC-14).

Kvinnor ska ta kapslarna tills de når ungefär den 24:e graviditetsveckan, varaktigheten av behandlingen är minst 6 veckor (för de kvinnor som randomiserats till prövningen senast den 20:e veckan). Kapslarna kommer att förvaras i kylskåp under hela försöket.

Gravida kvinnor kommer att få den vanliga mödravården på sina institutioner, som bör följa de relaterade evidensbaserade kommunala riktlinjerna.

Vaginala pH- och Nugent-poäng kommer att bedömas efter avslutad behandling för båda behandlingsgrupperna, så att förändringar i dessa parametrar bedöms som partiella resultat angående effektiviteten av studiens probiotika.

Randomiserade patienter, oavsett om de överensstämmer med behandlingsregimerna eller inte, kommer att följas upp för bedömning av prövningens effektmått: spontan för tidig födsel (<37, <35, <32 veckor av graviditeten) och relaterade neonatala händelser: tidig sepsis, bronkopulmonell dysplasi periventrikulär leukomalaci och nekrotiserande enterokolit, förutom dödsfall och genomsnittlig sjukhusvistelse. Studiepersonal kommer att abstrahera denna information från förlossnings- och neonatalregister med hjälp av ett förtestat frågeformulär. Definitioner och diagnostiska metoder som används för att identifiera sådana tillstånd kommer att likna de som rekommenderas av Vermont-Oxford Network, utfärdat 2002.

Förekomsten av biverkningar kommer att övervakas med ett specifikt frågeformulär.

Efterlevnaden av behandlingen kommer att bedömas med specifikt förhör av den gravida kvinnan och genom att räkna kapslarna i flaskorna som de returnerar vid varje mödravårdsbesök. Orsaker till bristande efterlevnad, inklusive förekomsten av biverkningar, kommer att undersökas för att underlätta efterlevnaden när det är möjligt.

Särskild uppmärksamhet kommer att ägnas åt att undvika oönskade psykologiska effekter som härrör från den eventuella märkningen av kvinnor som hög risk för för tidig födsel.

Procedurer för att säkerställa döljande av randomisering och blindning av gravida kvinnor (identisk placebo) och studiepersonal, inklusive vaktmästare och teknikern som kommer att utföra pH- och Nugent-undersökningarna, beskrivs i protokollet.

För att lägga till ytterligare förklaringskraft till föreliggande studie, angående verkningsmekanismerna för studiens probiotika, kommer en kapslad fall-kontrollstudie (1 fall och 3 kontroller) att utföras för att bestämma nivån av utvalda cytokiner (IL-1B) , IL1-ra och IL-6) vid vaginalvätskan, före och efter behandling, och förekomsten av TNF och IL 6(308 och 174) polymorfismer, och deras associering, individuellt och i interaktion, med studiens ändpunkter (fall) . Särskilda vaginalprover (cytokiner) och orala prover (polymorfismer) kommer att samlas in för dessa ändamål och bearbetas därefter. Skriftligt informerat samtycke kommer också att begäras för sådana förfaranden.

Rättegången godkändes av en institutionell granskningsnämnd som har skickat den för slutgiltigt godkännande av den nationella granskningsnämnden.

************************************************** **********

Provstorlek för att visa effektiviteten av studieprobiotika för att förhindra för tidig födsel mindre än 35 och 32 veckor (signifikansnivå på 0,05 och kraft på 0,80):

________________________________________________________________

Med tanke på:

• att användning av pH <4,5 som gränsvärde för Nugent-bedömningen kommer att resultera i att cirka 40 % av de kliniskt förutvalda kvinnorna exkluderas (Hauth et al, 2003) men att det bara kommer att utesluta en liten andel kvinnor med Nugents Intermediate-poäng och relaterade för tidigt födda,
• en icke-efterlevnadsgrad till behandlingsregimerna på cirka 5 %,
• att förekomsten i placebogruppen av för tidig födsel mindre än 35 veckor kommer att vara cirka 6 %;
• och en effektgrad på 50 % för studiens huvudslutpunkt (för tidig födsel),

antalet som uppskattas vara nödvändigt för randomiseringsfasen i den aktuella studien är cirka 1500 kvinnor.

För att bedöma effekt vid för tidig födsel mindre än 32 veckor, samma signifikansnivå och kraft, är motsvarande antal nästan 3000.