Probiotyki w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi i zachorowalności noworodków

Badanie ma być randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, które będzie przesiewać bezobjawowe kobiety w ciąży niskiego ryzyka bez wskazań planowego przedwczesnego porodu, przyjęte przed 20. projekt w mieście Rio de Janeiro. Rejestrowane będą istotne czynniki prognostyczne: historia przedwczesnego porodu, rasa i niski wskaźnik masy ciała.

Po skriningu klinicznym nastąpi dalszy proces skriningu:

1. badanie pH pochwy zostanie określone poprzez pobranie wymazu i przetoczenie go na szklanym szkiełku, które zostanie dotknięte patyczkiem pH. Ta procedura natychmiast wyklucza pacjentów z pH < 4,5 z następnego kroku;
2. Szkiełka od pacjentek z pH pochwy > 4,4 zostaną wybarwione metodą Grama i zinterpretowane zgodnie z kryteriami Nugenta i wsp. w celu wybrania pacjentek z BV lub pośrednim wynikiem Nugenta (4-10). Pacjenci z wynikiem Nugenta poniżej 4 zostaną wykluczeni.

Kobiety w ciąży, które zostaną wykluczone z któregokolwiek z powyższych etapów, będą poddawane ponownej ocenie co 4 tygodnie, pod kątem nowych przypadków wyniku BV/Intermediate, podczas kolejnych wizyt opieki prenatalnej, aż do osiągnięcia 19 tygodnia.

Pacjenci BV/Intermediate będą randomizowani (proces scentralizowanej blokowanej randomizacji), po podpisaniu świadomej zgody, do otrzymywania probiotyków lub kapsułek placebo dwa razy dziennie (każda kapsułka z probiotykami powinna zawierać > 1 milion prątków każdego z 2 wybranych szczepów Lactobacillus: Lactobacillus rhamnosus GR1 i Lactobacillus reuteri RC-14).

Kobiety powinny przyjmować kapsułki do mniej więcej 24 tygodnia ciąży, przy czym minimalny czas trwania leczenia to 6 tygodni (dla kobiet losowo włączonych do badania przed 20 tygodniem). Kapsułki będą przechowywane w lodówkach przez cały okres próbny.

Kobiety w ciąży otrzymają zwykłą opiekę prenatalną w swoich instytucjach, która powinna być zgodna z odpowiednimi wytycznymi miejskimi opartymi na dowodach.

Wyniki pH pochwy i Nugenta zostaną ocenione po zakończeniu leczenia dla obu leczonych grup, aby ocenić zmiany tych parametrów jako wyniki częściowe dotyczące skuteczności badanych probiotyków.

Pacjenci zrandomizowani, niezależnie od tego, czy przestrzegają schematów leczenia, czy nie, będą obserwowani w celu oceny punktów końcowych badania: samoistnego przedwczesnego porodu (<37, <35, <32 tygodnia ciąży) i powiązanych zdarzeń noworodkowych: wczesna posocznica, dysplazja oskrzelowo-płucna , leukomalacja okołokomorowa i martwicze zapalenie jelit, poza zgonem i przeciętnym pobytem w szpitalu. Personel badawczy wyodrębni te informacje z dokumentacji dotyczącej porodu i noworodka za pomocą wstępnie przetestowanego kwestionariusza. Definicje i metody diagnostyczne stosowane do identyfikacji takich stanów będą podobne do tych zalecanych przez Vermont-Oxford Network, wydanych w 2002 roku.

Występowanie zdarzeń niepożądanych będzie monitorowane za pomocą specjalnego kwestionariusza.

Przestrzeganie leczenia będzie oceniane poprzez szczegółowe przesłuchanie ciężarnej oraz przeliczenie kapsułek znajdujących się w zwracanych przez nią butelkach podczas każdej wizyty w opiece prenatalnej. Przyczyny nieprzestrzegania zaleceń, w tym wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zostaną zbadane w celu przebłagania przestrzegania zaleceń, gdy tylko będzie to możliwe.

Szczególna uwaga zostanie poświęcona unikaniu niepożądanych skutków psychologicznych wynikających z ostatecznego etykietowania kobiet jako kobiet wysokiego ryzyka przedwczesnego porodu.

Procedury zapewniające ukrycie randomizacji i zaślepienie kobiet w ciąży (identyczne placebo) i personelu badawczego, w tym opiekunów i technika, który będzie wykonywał badania pH i Nugenta, opisano w protokole.

W celu dodania dalszej mocy wyjaśniającej do obecnego badania, w odniesieniu do mechanizmów działania badanych probiotyków, przeprowadzone zostanie zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne (1 przypadek i 3 kontrole) w celu określenia poziomu wybranych cytokin (IL-1B , IL1-ra i IL-6) w wydzielinie pochwowej przed i po leczeniu oraz występowanie polimorfizmów TNF i IL 6(308 i 174) oraz ich powiązanie, indywidualnie i w interakcji, z punktami końcowymi badania (przypadki) . W tym celu zostaną pobrane i odpowiednio przetworzone wymazy z pochwy (cytokiny) i próbki z jamy ustnej (polimorfizmy). W przypadku takich procedur wymagana będzie również pisemna świadoma zgoda.

Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional Review Board, która przesłała je do ostatecznego zatwierdzenia przez National Review Board.

************************************************** **********

Wielkość próby w celu wykazania skuteczności badanych probiotyków w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi poniżej 35 i 32 tygodnia (poziom istotności 0,05 i moc 0,80):

____________________________________________________________________

Rozważając:

• że użycie pH <4,5 jako punktu odcięcia dla oceny Nugenta spowoduje wykluczenie około 40% klinicznie wyselekcjonowanych kobiet (Hauth i in., 2003), ale wykluczy tylko niewielki procent kobiet z oceną pośrednią Nugenta i związane z tym porody przedwczesne,
• wskaźnik nieprzestrzegania schematów leczenia około 5%,
• że w grupie placebo częstość przedwczesnych porodów przed 35 tygodniem wyniesie około 6%;
• oraz wskaźnik skuteczności wynoszący 50% dla głównego punktu końcowego badania (przedwczesny poród),

liczba szacowana na potrzebną do fazy randomizacji obecnego badania wynosi około 1500 kobiet.

Aby ocenić skuteczność w odniesieniu do przedwczesnych porodów krótszych niż 32 tygodnie, ten sam poziom istotności i moc, odpowiednia liczba wynosi prawie 3000.