Probiotika til forebyggelse af for tidlig fødsel og neonatal relateret sygelighed

Undersøgelsen er designet til at være et randomiseret placebo-kontrolleret dobbelt-blindt forsøg, der vil screene asymptomatiske lavrisiko gravide kvinder uden indikation af elektiv for tidlig fødsel indlagt før den 20. graviditetsuge (dato for LMP og ultralyd) i prænatal pleje offentlige tjenester involveret i projektet i byen Rio de Janeiro. Relevante prognostiske faktorer vil blive registreret: historie om for tidlig fødsel, race og lavt kropsindeks.

Efter klinisk screening vil der blive fulgt en yderligere screeningsproces:

1. vaginal pH-undersøgelse vil blive bestemt ved at tage en vatpind og rulle den på et objektglas, som vil blive berørt af en pH-pind. Denne procedure vil øjeblikkeligt udelukke patienter med pH < 4,5 fra det næste trin;
2. Objektglassene fra patienter med en vaginal pH > 4,4 vil blive Gram-farvet og fortolket i henhold til kriterierne af Nugent et al for at udvælge patienter med BV eller mellemliggende Nugent-score (4-10). Patienter med Nugent-score under 4 vil blive udelukket.

Gravide kvinder, som er udelukket fra et af ovenstående trin, vil blive revurderet hver 4. uge, for nye tilfælde af BV/Mellem score, under de næste prænatal plejebesøg, indtil de når den 19. uge.

BV/intermediære patienter vil blive randomiseret (centraliseret blokeret randomiseringsproces), efter underskrevet informeret samtykke, til at modtage enten probiotika eller placebo kapsler to gange dagligt (hver kapsel med probiotika skal indeholde > 1 million baciller af hver af 2 udvalgte stammer af lactobacillus: Lactobacillus rhamnosus GR1 og Lactobacillus reuteri RC-14).

Kvinder skal tage kapslerne, indtil de når ca. 24. svangerskabsuge, idet minimumsvarigheden af ​​behandlingen er 6 uger (for de kvinder, der er randomiseret til forsøget inden den 20. uge). Kapslerne vil blive opbevaret i køleskabe under hele forsøget.

Gravide kvinder vil modtage den sædvanlige prænatal pleje på deres institutioner, som bør følge de tilhørende evidensbaserede kommunale retningslinjer.

Vaginal pH- og Nugent-score vil blive vurderet efter afslutningen af ​​behandlingen for begge behandlingsgrupper, så ændringer i disse parametre vurderes som delvise resultater vedrørende effektiviteten af ​​undersøgelsesprobiotika.

Randomiserede patienter, uanset om de er i overensstemmelse med behandlingsregimerne eller ej, vil blive fulgt op til vurdering af forsøgets endepunkter: spontan for tidlig fødsel (<37, <35, <32 uger af graviditeten) og relaterede neonatale hændelser: tidlig sepsis, bronkopulmonal dysplasi periventrikulær leukomalaci og nekrotiserende enterocolitis, foruden død og gennemsnitlig hospitalsophold. Undersøgelsespersonale vil abstrahere disse oplysninger fra fødsels- og neonatale optegnelser ved hjælp af et forudtestet spørgeskema. Definitioner og diagnostiske metoder, der anvendes til at identificere sådanne tilstande, vil svare til dem, der anbefales af Vermont-Oxford Network, udstedt i 2002.

Forekomsten af ​​bivirkninger vil blive overvåget med et specifikt spørgeskema.

Overholdelsen af ​​behandlingen vil blive vurderet med specifik afhøring af den gravide kvinde og ved at tælle kapslerne i de flasker, som de returnerer ved hvert prænatal plejebesøg. Årsager til manglende overholdelse, herunder forekomsten af ​​uønskede hændelser, vil blive undersøgt for at fremme overholdelse, når det er muligt.

Der vil blive lagt særlig vægt på at undgå uønskede psykologiske virkninger afledt af den endelige mærkning af kvinder som høj risiko for for tidlig fødsel.

Procedurer til at sikre fortielse af randomisering og blinding af de gravide kvinder (identisk placebo) og undersøgelsespersonale, herunder viceværter og teknikeren, der skal udføre pH- og Nugent-undersøgelserne, er beskrevet i protokollen.

For at tilføje yderligere forklaringskraft til nærværende forsøg vedrørende virkningsmekanismerne for undersøgelsens probiotika, vil der blive udført en indlejret case-kontrol undersøgelse (1 tilfælde og 3 kontroller) for at bestemme niveauet af udvalgte cytokiner (IL-1B) IL1-ra og IL-6) ved vaginalvæsken, før og efter behandling, og forekomsten af ​​TNF og IL 6(308 og 174) polymorfismer og deres sammenhæng, individuelt og i interaktion, med undersøgelsens endepunkter (tilfælde) . Særlige vaginale podninger (cytokiner) og orale prøver (polymorfismer) vil blive indsamlet til disse formål og behandlet i overensstemmelse hermed. Der vil også blive anmodet om skriftligt informeret samtykke til sådanne procedurer.

Forsøget blev godkendt af et institutionelt bedømmelsesudvalg, som har sendt det til endelig godkendelse af det nationale bedømmelsesudvalg.

************************************************** **********

Prøvestørrelse for at vise effektiviteten af ​​undersøgelsesprobiotika til at forhindre for tidlig fødsel under 35 og 32 uger (signifikansniveau på 0,05 og styrke på 0,80):

________________________________________________________________

Overvejer:

• at brug af pH <4,5 som et afskæringspunkt for Nugent-vurderingen vil resultere i udelukkelse af omkring 40 % af de klinisk forudvalgte kvinder (Hauth et al, 2003), men vil kun udelukke en lille procentdel af kvinder med Nugents Intermediate score og relaterede for tidlige fødsler,
• en manglende overholdelsesrate til behandlingsregimerne på omkring 5 %,
• at forekomsten i placebogruppen af ​​for tidlig fødsel mindre end 35 uger vil være omkring 6 %;
• og en effektivitetsrate på 50 % for undersøgelsens hovedendepunkt (for tidlig fødsel),

antallet, der anslås at være nødvendigt for randomiseringsfasen af ​​nærværende forsøg, er omkring 1500 kvinder.

For at vurdere effektiviteten vedrørende for tidlig fødsel mindre end 32 uger, samme signifikansniveau og kraft, er det tilsvarende tal næsten 3000.