Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von GC1008 zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder malignen Melanomen

Einschlusskriterien:

• In Teil 1, Dosissteigerung: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem und chirurgisch inoperablem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom oder malignem Melanom.
• In Teil 2, Patientenerweiterung: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit histologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem und chirurgisch inoperablem oder metastasiertem malignen Melanom.
• Sowohl in Teil 1 als auch in Teil 2: Bei allen Patienten muss mindestens eine vorherige Therapie versagt haben und potenzielle Patienten haben möglicherweise keinen Anspruch auf eine Behandlung mit kurativer Absicht (z. B. potenziell kurative chirurgische Resektion oder Chemotherapie). Andere qualifizierte Therapien umfassen alle medizinischen, chirurgischen, strahlentherapeutischen oder forschungsbezogenen Ansätze, die bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zum potenziellen therapeutischen Nutzen (jedoch nicht zu diagnostischen Zwecken) eingesetzt werden. Darüber hinaus müssen in Teil 1 bei Patienten mit Nierenzellkarzinom Temsirolimus und beides versagt haben Sorafenib oder Sunitinib als Teil ihrer vorherigen Therapien.
• Erwartetes Überleben ≥5 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST-Definition
• Labor: a. Serumalbumin > oder = 3,0 g/dl. B. Knochenmark: Hämoglobin > oder = 10,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > oder = 1.500/mm3 und Blutplättchen > oder = 100.000/mm3. C. Leber: Gesamtbilirubin im Serum < oder = 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Morbus Gilbert können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin < oder = 3,0 mg/dl beträgt.), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < oder = 2,5 x ULN. Wenn der Patient bekannte Lebermetastasen hat, sind ALT- und/oder AST-Werte < oder = 5 x ULN zulässig. D. Nieren: Bei negativer Proteinurie am Urinteststreifen, Serumkreatinin (sCr) < 2 mg/dl oder Urinkreatinin-Clearance > oder = 60 ml/min. Wenn der Urin 1+ positiv ist (30 mg/dl), muss das Urinprotein < oder = 1 g/24 Stunden und die gemessene Kreatinin-Clearance > oder = 60 ml/min betragen. e. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) im Normbereich. F. Negative Tests (Antikörper und/oder Antigen) auf Hepatitisviren B und C und HIV
• Zum Zeitpunkt der Aufnahme müssen die Patienten seit mehr als vier Wochen seit einer größeren Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie (> oder = sechs Wochen, wenn sie mit Nitrosoharnstoff, Mitomycin oder monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab behandelt wurden), einer Immuntherapie oder einer Biotherapie/gezielten Therapien zurückliegen und erholte sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung auf < oder = Grad 1, ausgenommen Alopezie. Eine gleichzeitige Krebstherapie ist nicht zulässig. (Bei Patienten, die langwirksame Arzneimittel erhielten, sollte ein behandlungsfreies Intervall von 2 Halbwertszeiten in Betracht gezogen werden.)
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme abzugeben. Patienten können nicht durch eine dauerhafte Vollmacht eingewilligt werden.
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, während sie in die Studie aufgenommen werden und das experimentelle Medikament erhalten, sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung. Bei Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt der Anfangsdosis der GC1008-Therapie ein negativer Serumschwangerschaftstest bestätigt werden.
• Dokumentation der Grippeimpfung, wenn Sie sich während der Grippesaison einschreiben (je nach Verfügbarkeit des Impfstoffs). Andernfalls sollte der Patient mindestens 1 Woche vor Beginn der GC1008-Therapie den aktuellen Grippeimpfstoff erhalten.
• Für Analysen müssen Tumorproben vor der Behandlung, wie Paraffinblöcke oder ungefärbte Objektträger, zur Verfügung stehen.

Ausschlusskriterien:

• Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), meningeale Karzinomatose, bösartige Anfälle oder eine Krankheit, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht oder droht (z. B. instabile Wirbelmetastasen).
• Vorgeschichte von Aszites oder Pleuraergüssen, sofern diese nicht erfolgreich behandelt wurden, vollständig abgeheilt sind und der Patient seit mehr als 4 Monaten nicht wegen dieser Erkrankungen behandelt wurde.
• Aktive Thrombophlebitis, Thromboembolie, Hyperkoagulabilitätszustände, Blutungen oder Anwendung einer Antikoagulationstherapie (einschließlich Thrombozytenaggregationshemmer). Patienten mit einer tiefen Venenthrombose in der Vorgeschichte können teilnehmen, wenn die Behandlung erfolgreich war, sie vollständig abgeklungen ist und seit mehr als 4 Monaten keine Behandlung erfolgt ist.
• Hyperkalzämie: Calcium >11,0 mg/dL (2,75 mmol/L) reagiert nicht auf eine Standardtherapie (z. B. Bisphosphonate) oder wird nicht kontrolliert.
• Schwangere oder stillende Frauen, da die Auswirkungen von GC1008 auf den sich entwickelnden Fötus oder das Neugeborene unbekannt sind.
• Patienten, bei denen eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde – es sei denn, der Patient ist nach einer Therapie mit kurativer Absicht seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der früheren bösartigen Erkrankung beträgt <5 %. Patienten mit kurativ behandeltem Plattenepithelkarzinom der Haut im Frühstadium, Basalzellkarzinom der Haut oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie (CIN) sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit einer Organtransplantation, einschließlich solcher, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss (innerhalb von 6 Wochen, wenn die Behandlung mit einem langwirksamen Wirkstoff wie einem monoklonalen Antikörper erfolgte).
• Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich: a. Patienten, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, können an einer systemischen Kortikosteroidtherapie aus beliebigem Grund teilnehmen, einschließlich einer Ersatztherapie bei Hypoadrenalismus. B. Patienten, die Cyclosporin A, Tacrolimus oder Sirolimus erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Erhebliche oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, wie Herzinsuffizienz (CHF), Myokardinfarkt, symptomatische koronare Herzkrankheit, erhebliche ventrikuläre Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate oder erhebliche Lungenfunktionsstörung. Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte oder aktivem leichten Asthma können teilnehmen.
• Aktive Infektion, einschließlich unerklärlichem Fieber (Temperatur >38,1 °C) oder Antibiotikatherapie innerhalb einer Woche vor der Einschreibung.
• Systemische Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, aktive rheumatoide Arthritis usw.).
• Eine bekannte Allergie gegen einen Bestandteil von GC1008.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes erhebliche medizinische oder psychosoziale Probleme haben, die einen Ausschluss rechtfertigen. Beispiele für erhebliche Probleme sind unter anderem: a. Andere schwerwiegende, nicht maligne Erkrankungen, die voraussichtlich die Lebenserwartung auf weniger als 2 Jahre verkürzen (z. B. Leberzirrhose) oder das Risiko von SAEs erheblich erhöhen. B. Jede psychiatrische oder sonstige Erkrankung, die eine Einwilligung nach Aufklärung, eine konsequente Nachsorge oder die Einhaltung eines Aspekts der Studie ausschließen würde (z. B. unbehandelte Schizophrenie oder andere erhebliche kognitive Beeinträchtigung). C. Patienten, die derzeit Drogen oder Alkohol missbrauchen oder nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Risiko für eine schlechte Compliance haben.
• Nur Teil 2: Vorherige Therapie mit einem TGFB-Antagonisten wie einem Antikörper, Rezeptor oder Kinaseinhibitor oder Antisense-Therapie.