Akute Promyelozytenleukämie 2006 (APL)

Definition: Erweiterte Beschreibung des Protokolls, einschließlich Informationen, die nicht bereits in anderen Feldern enthalten sind, wie z. B. untersuchte Vergleiche.

APL ist ein spezifischer Typ der akuten myeloischen Leukämie (AML), der durch seine Morphologie (M3 oder M3v in der FAB-Klassifikation), t(15;17)-Translokation, die zum PML-RARa-Fusionsgen führt, und durch eine spezifische Koagulopathie, die D.I.C., Fibrinolyse kombiniert, gekennzeichnet ist und unspezifische Proteolyse. ATRA kann APL-Blasten in VITRO und in vivo unterscheiden. Die Kombination von ATRA und Anthrazyklin-basierter Chemotherapie ergibt CR-Raten von mehr als 90 % bei neu diagnostizierter APL. Bei frühzeitiger Einführung einer Anthrazyklin-AraC-Chemotherapie während der Induktionsbehandlung und einer Erhaltungstherapie, bei der kontinuierliche 6 MP und MTX mit intermittierender ATRA kombiniert werden, scheint das Rückfallrisiko bei APL daher jetzt im Bereich von 10 bis 15 % zu liegen.

Dennoch erreichen 5 bis 10 % der Patienten keine CR und 10 % bis 15 % erleiden dennoch einen Rückfall. Eine weitere Untergruppe von Patienten (5 bis 7 % in der APL 93-Studie, darunter 17 % der Patienten im Alter von über 65 Jahren) versterben bei CR aufgrund von Komplikationen während der Konsolidierungsphase, hauptsächlich aufgrund einer Infektion während einer Chemotherapie-induzierten Aplasie. Das Scheitern einer CR mit aktuellen Behandlungsansätzen ist fast ausschließlich auf einen frühen Tod während der Induktionsbehandlung zurückzuführen. Todesursachen sind überwiegend Blutungen, ATRA-Syndrom und seltener Infektionen. Frühe Todesfälle überwiegen bei älteren Patienten und Patienten mit hohen Leukozytenzahlen. Eine Verringerung der Chemotherapiemenge, die neu diagnostizierten APL-Patienten verabreicht wird, verringert diese Toxizität. Die spanische PETHEMA-Gruppe berichtete über Ergebnisse von zwei aufeinanderfolgenden Phase-II-Studien bei neu diagnostizierter APL mit ATRA und Chemotherapie mit interkalierenden Wirkstoffen (Idarubicin und Mitoxantron) ohne AraC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie, die ATRA und niedrig dosierte Chemotherapie kombiniert (LPA96- und LPA99-Studien). Die Ergebnisse schienen denen des besten Arms der APL 93-Studie zu ähneln, jedoch mit geringerer Toxizität und nur 2 bis 3 % Todesfällen bei CR, einschließlich bei älteren Patienten.

Arsentrioxid (As2O3 oder ATO) ist ein wirksamer Wirkstoff bei rezidivierender oder refraktärer APL, die in einer zulassungsrelevanten US-Studie 85 % hämatologische und 79 % molekulare CR-Raten induzierte. Das Interesse von ATO an der Erstlinientherapie von neu diagnostizierter APL wurde in drei Studien, die eine hohe vollständige Remissionsrate, eine geringe Rückfallhäufigkeit und eine begrenzte Toxizität zeigten, nachdrücklich nahegelegt.

In dieser Studie werden die Patienten nach Alter (≤ 70 Jahre und > 70 Jahre) und Leukozytenzahl zum Zeitpunkt der Diagnose (WBC10.000/mm3) stratifiziert.

-Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger mit WBC

In dieser Population (ca. 70 % der APL) ist die beste Behandlungsgruppe der APL2000-Studie (ATRA mit frühzeitiger Einführung einer Anthrazyklin-AraC-Chemotherapie, bei der Daunorubicin jedoch durch Idarubicin ersetzt wird, gefolgt von 2 Anthrazyklin-AraC-Konsolidierungskursen und einer Erhaltungstherapie, die eine kontinuierliche Chemotherapie kombiniert, und intermittierendes ATRA) wird mit dem gleichen Regime verglichen, jedoch ohne AraC während der Konsolidierungskurse, die ersetzt werden durch:

• entweder ATO

• oder ATRA Es besteht die Hoffnung, dass die Prüfarme das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren bei reduzierter Toxizität und ohne Erhöhung der Rückfallrate im Vergleich zu einem klassischen Anthrazyklin-AraC-Konsolidierungsschema weiter erhöhen werden.

  • Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger mit WBC > 10.000/mm3 Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger mit anfänglichen WBC-Zahlen > 10.000/mm3 (dh sehr hohe Zahlen für APL), die etwa 20 % der APL ausmachen, bleiben selbst mit der aktuellen Referenzbehandlung einem relativ hohen Rückfallrisiko ausgesetzt. Das Hauptziel der Studie wird es sein, die Zugabe von ATO während der Konsolidierungskurse zu unserem derzeitigen Standard-ATRA- und Chemotherapie-Schema zu testen. Die Patienten erhalten die beste Behandlungsgruppe der APL 2000-Studie (wobei Daunorubicin jedoch durch Idarubicin ersetzt wird) mit oder ohne ATO während der 2 Konsolidierungszyklen.
  • Patienten älter als 70 Jahre mit WBC
  • Patienten älter als 70 Jahre mit WBC>10.000 /mm3. Ältere Patienten mit anfänglichen WBC > 10.000/m3 (etwa 2 bis 3 % des APL) und ohne Kontraindikation für ein intensives Regime erhalten das gleiche Regime wie Patienten mit niedrigen WBC, jedoch mit moderaten Aracytin-Dosen während der Induktion und während des ersten Konsolidierungszyklus . Der Hauptzweck dieses nicht randomisierten Teils der Studie besteht darin, die bei älteren Patienten beobachtete Frühsterblichkeit und den Tod bei CR zu reduzieren, ohne die Rückfallrate zu erhöhen.