BASIC: Verstärkte Atazanavir- oder Saquinavir-induzierte Lipidveränderungen

Das Hauptziel der Studie besteht darin, Veränderungen der Blutfette während einer 48-wöchigen Behandlung mit Saquinavir (SQV)/Ritonavir (RTV) oder Atazanavir (ATV)/RTV in Kombination mit Tenofovir (TDF)/Emtricitabin (FTC) zu messen. Alle diese Medikamente werden üblicherweise zur Behandlung einer HIV-1-Infektion eingesetzt. Bei der Auswahl der ersten Anti-HIV-Therapie werden mehrere wichtige Aspekte berücksichtigt, wie z. B. die Wirksamkeit, die möglichen lang- und/oder kurzfristigen Nebenwirkungen, die Häufigkeit der Medikamenteneinnahme und die Menge der einzunehmenden Pillen.

Derzeit bestehen gewisse Bedenken hinsichtlich der langfristigen metabolischen Nebenwirkungen bestehender Behandlungsschemata. Stoffwechselstörungen wie erhöhte Blutfette (einschließlich Cholesterin) und eine verminderte Insulinsensitivität, die das Risiko für Diabetes erhöhen, bergen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Eine große Kohortenstudie (die D:A:D-Studie), die weltweit, auch in niederländischen Krankenhäusern, durchgeführt wurde, hat tatsächlich gezeigt, dass die Anwendung einer HIV-Kombinationstherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht. Eine bestimmte Kategorie von HIV-Hemmern, die Proteasehemmer, wird insbesondere mit erhöhten Blutfetten in Verbindung gebracht. Ergebnisse der oben genannten weltweiten Studie haben kürzlich gezeigt, dass insbesondere die Einnahme von Proteasehemmern das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, was zu einem wesentlichen Teil durch eine durch diese Medikamente verursachte Veränderung der Blutfette erklärt werden kann. Allerdings gibt es einige Proteaseinhibitoren, wie das neu entwickelte Medikament Atazanavir (ATV) und den bereits seit mehreren Jahren erhältlichen Proteaseinhibitor Saquinavir (SQV), die keine bis nur geringe Wirkung auf die Blutfette zeigen. SQV hatte den Nachteil, dass es zweimal täglich mit vielen Kapseln (insgesamt 10–12 pro Tag) verabreicht werden musste. Mit der Entwicklung einer neuen SQV-Tablette ist die Anzahl der täglich einzunehmenden Kapseln drastisch gesunken (auf insgesamt nur noch 4 pro Tag) und darüber hinaus ist es in der Praxis nun möglich, diese Kapseln einmal täglich einzunehmen. Sowohl bei SQV als auch bei ATV ist es ratsam, das Medikament mit einer Kapsel Ritonavir (RTV), einem anderen Proteasehemmer, zu kombinieren. Dadurch wird sichergestellt, dass im Blut ein verlässlicher und wirksamer SQV- oder ATV-Spiegel erreicht wird. RTV ist mit erhöhten Blutfetten verbunden, dieser Effekt ist jedoch in der niedrigen Dosierung, die in Kombination mit ATV oder SQV verwendet wird, sehr begrenzt. Und da sowohl SQV als auch ATV mit einer gleichen Menge RTV kombiniert werden, ist zu erwarten, dass ihre positive Wirkung auf die Blutfette gleich ist. Aus dem gleichen Grund wird erwartet, dass das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung bei der Anwendung einer dieser beiden Therapien gleichermaßen begrenzt ist.

Neben langfristigen Auswirkungen auf die Blutfette, die ein Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen, ist eine gestörte Fettverteilung (Lipodystrophie) eine weitere häufig auftretende Komplikation bei der Behandlung einer HIV-1-Infektion. Diese gestörte Fettverteilung ist mit einem Unterhautfettverlust in einigen Körperteilen (insbesondere Gesicht, Armen und Beinen sowie Gesäß) und einer Fettansammlung in anderen Körperteilen (wie Bauch, Nacken und weiblichen Brüsten) verbunden. Der Verlust von subkutanem Fett wird hauptsächlich mit Thymidin-haltigen Nukleosidanaloga wie Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T) in Verbindung gebracht. Frühere Studien an Patienten, die zum ersten Mal eine antiretrovirale Behandlung erhielten, haben gezeigt, dass eine Kombination aus TDF/Lamivudin (3TC) (letzteres Medikament ähnelt stark FTC) nicht zu einem Verlust von Unterhautfett (Lipoatrophie) führt, im Gegensatz zur Kombination d4T/ 3TC oder AZT / 3TC. Die Ursache der Fettansammlung ist allerdings weniger klar, geht aber häufig mit Veränderungen der Blutfette einher. Die Wahrscheinlichkeit einer Fettansammlung könnte somit davon abhängen, inwieweit eine HIV-Kombinationstherapie mit einer Erhöhung der Blutfette einhergeht.

Da mittlerweile deutlich wird, dass es Einstiegstherapien gibt, bei denen das Risiko von Langzeitnebenwirkungen geringer ist, ist es wichtig, unter diesen Aspekten sichere Therapiepläne zu entwickeln. Nach dem, was zuvor beschrieben wurde, wäre eine Kombination aus entweder ATV/RTV oder SQV/RTV, zusammen mit TDF und FTC verabreicht, um den Fettabbau zu verhindern, eine gute Anfangstherapie, da diese Kombinationen kaum oder gar keine Auswirkungen auf die Blutfette haben und kann daher die Wahrscheinlichkeit einer Fettansammlung verringern. Ein großer Vorteil der Kombinationstherapie mit Proteaseinhibitoren in Kombination mit einer niedrigen RTV-Dosis besteht darin, dass die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung gegen HIV-Proteaseinhibitoren weitgehend verringert wird, selbst wenn das Virus nach anfänglicher Unterdrückung wieder im Blut nachweisbar wird - im Gegensatz zur am häufigsten verwendeten alternativen Ersttherapie, bei der nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren anstelle von Protease-Inhibitoren verwendet werden. Bei der Einnahme dieser Medikamente ist das Risiko einer Resistenzbildung deutlich größer. Es ist daher wichtig, diese Proteaseinhibitoren enthaltenden Therapien besser zu untersuchen, da man davon ausgeht, dass sie den Vorteil einer minimalen Auswirkung auf den Lipid- und Zuckerstoffwechsel sowie einer begrenzten Chance auf Resistenzentwicklung haben.

In der BASIC-Studie wollen wir zeigen, dass SQV/RTV hinsichtlich der Wirkung auf Blutfette mit ATV/RTV vergleichbar ist. Wir werden uns auch ausführlich mit den Auswirkungen auf den Fettabbau und die Fettansammlung sowie auf den Zuckerstoffwechsel und die Insulinsensitivität befassen, in der Hoffnung, dass sich in diesen Bereichen nur sehr begrenzte Veränderungen zeigen lassen.

Eine Studie, in der Patienten ihre erste antiretrovirale Behandlung erhielten, zeigte im ersten Jahr der Behandlung mit TDF und FTC (die 3TC sehr ähnelt) eine leichte Abnahme der Knochendichte (eine Form des Knochenschwunds). Dies verursachte jedoch keine klinischen Probleme. Es war sehr beruhigend zu sehen, dass nach diesem ersten Jahr wieder eine vollständige Erholung der Knochendichte zu beobachten war. Dennoch wollen wir weitere Daten über die möglichen Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel sammeln und werden aus diesem Grund im Rahmen dieser Studie zwei Messungen der Knochendichte durchführen. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass die Nierenfunktion bei Patienten, die mit TDF behandelt werden, leicht gestört sein kann. Es ist noch nicht klar, mit welcher Methode diese geringfügigen Veränderungen der Nierenfunktion am genauesten abgeschätzt und erkannt werden können. Aus diesem Grund planen wir, im Rahmen dieser Studie verschiedene Methoden zur Schätzung der Nierenfunktion zu vergleichen. Zu diesem Zweck werden anhand der ohnehin im Rahmen der Studie entnommenen Blutproben noch weitere relevante Messungen durchgeführt.

Der Hauptzweck der Studie besteht darin, Veränderungen der Blutfette zu messen und diese zwischen Patienten zu vergleichen, die entweder mit einer SQV/RTV-haltigen Therapie oder einer ATV/RTV-haltigen Therapie beginnen. Darüber hinaus werden die Veränderungen der Fettverteilung, des Zuckerstoffwechsels und der Insulinsensitivität zwischen diesen Gruppen verglichen. Auch mögliche Veränderungen der Knochendichte und der Nierenfunktion werden untersucht. Darüber hinaus werden die virologische Wirksamkeit und Gesamtsicherheit der beiden Behandlungen bewertet und verglichen.