GRUNNLEGGENDE: Forsterket Atazanavir eller Saquinavir-induserte lipidforandringer

Hovedmålet med studien er å måle endringer i blodlipider i løpet av 48 ukers behandling med sakinavir (SQV) / ritonavir (RTV) eller atazanavir (ATV) / RTV, i kombinasjon med tenofovir (TDF) / emtricitabin (FTC). Alle disse medisinene brukes ofte til behandling av HIV-1-infeksjon. Når den innledende anti-HIV-behandlingen velges, vurderes flere viktige spørsmål som effektiviteten, mulige lang- og/eller kortsiktige bivirkninger, hyppigheten av medisininntak og mengden piller som må tas.

Det er for tiden en viss bekymring for de langsiktige metabolske bivirkningene av eksisterende behandlingsregimer. Metabolske forstyrrelser, som forhøyede blodlipider (inkludert kolesterol) og nedsatt følsomhet for insulin, som øker sjansen for diabetes, utgjør en økt risiko for hjerte- og karsykdommer. En stor kohortstudie (D:A:D-studien), utført over hele verden, inkludert i nederlandske sykehus, har faktisk vist at bruken av HIV-kombinasjonsbehandling sammenfaller med økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdommer. En viss kategori av HIV-hemmere, proteasehemmere, er spesielt assosiert med forhøyede blodlipider. Resultater fra den nevnte verdensomspennende studien har nylig indikert at spesielt bruk av proteasehemmere øker risikoen for hjerte- og karsykdommer, noe som i vesentlig grad kan forklares med en endring i blodlipidene forårsaket av disse medikamentene. Det er imidlertid noen proteasehemmere, som det nylig utviklede stoffet atazanavir (ATV) og proteasehemmeren saquinavir (SQV) som allerede har vært tilgjengelig i flere år, som viser nei til kun en liten effekt på blodlipider. SQV hadde den ulempen at de måtte doseres to ganger daglig, med mange kapsler (10-12 totalt per dag). Nå som en ny SQV-tablett er utviklet, har antallet kapsler som skal tas per dag redusert dramatisk (til kun 4 totalt per dag), og dessuten har det blitt mulig i praksis å ta disse kapslene en gang per dag. Det er tilrådelig, for både SQV og ATV, å kombinere medisinen med en kapsel av ritonavir (RTV), en annen proteasehemmer. Dette sikrer at et pålitelig og effektivt nivå av SQV eller ATV vil nås i blodet. RTV er assosiert med forhøyede blodlipider, men denne effekten er svært begrenset i den lave dosen som brukes i kombinasjon med ATV eller SQV. Og ettersom både SQV og ATV er kombinert med like mye RTV, forventes det at deres gunstige effekt på blodlipidene vil være den samme. Av samme grunn forventes risikoen for kardiovaskulær sykdom å være like begrenset ved bruk av begge disse to regimene.

I tillegg til langtidseffekter på blodlipidene, som utgjør en risiko for hjerte- og karsykdommer, er en forstyrret fettfordeling (lipodystrofi) en annen hyppig forekommende komplikasjon ved behandling av HIV-1-infeksjon. Denne forstyrrede fettfordelingen er assosiert med subkutant fetttap i noen kroppsdeler (spesielt ansikt, armer og ben og baken) og med fettansamling i andre kroppsdeler (som magen, nakken og kvinnelige bryster). Subkutant fetttap er hovedsakelig assosiert med tymidinholdige nukleosidanaloger som zidovudin (AZT) og stavudin (d4T). Tidligere studier på pasienter som får antiretroviral behandling for første gang har vist at en kombinasjon av TDF / lamivudin (3TC) (sistnevnte legemiddel ligner mye på FTC) ikke fører til tap av subkutant fett (lipoatrofi), i motsetning til kombinasjonen d4T / 3TC eller AZT / 3TC. Årsaken til fettakkumulering er imidlertid mindre klar, men sammenfaller ofte med endringer i blodlipider. Sjansen for forekomst av fettansamling kan dermed avhenge av i hvilken grad en HIV-kombinasjonsbehandling sammenfaller med en økning i blodlipider.

Ettersom det nå blir klart at det finnes innledende behandlinger som innebærer mindre risiko for langtidsbivirkninger, er det viktig å utvikle behandlingsplaner som er trygge med hensyn til disse aspektene. I henhold til det som er beskrevet tidligere, vil en kombinasjon av enten ATV/RTV eller SQV/RTV, administrert sammen med TDF og FTC for å forhindre fetttap, være en god startkur, da disse kombinasjonene har liten eller ingen effekt på blodlipidene og kan derfor redusere sjansen for fettansamling. En stor fordel med bruk av kombinasjonsbehandling med proteasehemmere i kombinasjon med en lav dose RTV er at det i stor grad reduserer sjansen for utvikling av resistens mot HIV-proteasehemmere, selv om viruset blir påvisbart i blodet igjen etter første suppresjon - i motsetning til den mest brukte alternative initialterapien der ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere brukes i stedet for proteasehemmere. Ved bruk av disse medikamentene er risikoen for resistens mye større. Det er derfor viktig å bedre undersøke disse regimene som inneholder proteasehemmere, som forventes å ha fordelen av å gi en minimal effekt på lipid- og sukkermetabolismen samt en begrenset sjanse for resistensutvikling.

I BASIC-studien ønsker vi å vise at SQV/RTV er sammenlignbar med ATV/RTV med hensyn til effekt på blodlipider. Vi vil også se nærmere på effektene på fetttap og fettakkumulering, samt på sukkermetabolisme og insulinfølsomhet, i håp om at det kun vil bli påvist svært begrensede endringer på disse områdene.

En studie der pasienter fikk sin første antiretrovirale behandling, viste en liten nedgang i bentetthet (en form for bentap) i det første behandlingsåret med TDF og FTC (som ligner mye på 3TC). Dette førte imidlertid ikke til noen kliniske problemer. Det var veldig betryggende å se at en fullstendig gjenoppretting av bentettheten igjen ble sett etter dette første året. Likevel ønsker vi å samle inn mer data om mulige effekter på benmetabolismen og av denne grunn vil vi utføre to bentetthetsvurderinger i løpet av denne studien. Til slutt er det indikasjoner på at nyrefunksjonen hos pasienter som behandles med TDF kan bli lettere forstyrret. Det er foreløpig ikke klart hvilken metode som mest nøyaktig kan estimere og oppdage disse små endringene i nyrefunksjonen. Av denne grunn planlegger vi å sammenligne en rekke forskjellige metoder for å estimere nyrefunksjonen som en del av denne studien. For dette formålet vil en rekke ekstra relevante målinger bli oppnådd ved bruk av blodprøvene som uansett allerede samles inn som en del av studien.

Hovedformålet med studien er å måle endringer i blodlipidene og å sammenligne disse mellom pasienter som starter med enten et SQV/RTV-holdig regime eller et ATV/RTV-holdig regime. I tillegg vil endringene i fettfordeling, sukkermetabolisme og insulinfølsomhet sammenlignes mellom disse gruppene. Mulige endringer i bentetthet og nyrefunksjon vil også bli undersøkt. Videre vil den virologiske effektiviteten og den generelle sikkerheten til de to behandlingene bli evaluert og sammenlignet.