PODSTAWOWE: Wzmocnione zmiany lipidów wywołane atazanawirem lub sakwinawirem

Głównym celem badania jest pomiar zmian stężenia lipidów we krwi podczas 48 tygodni leczenia sakwinawirem (SQV)/rytonawirem (RTV) lub atazanawirem (ATV)/RTV, w skojarzeniu z tenofowirem (TDF)/emtrycytabiną (FTC). Wszystkie te leki są powszechnie stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1. Przy wyborze wstępnej terapii anty-HIV bierze się pod uwagę kilka ważnych kwestii, takich jak skuteczność, możliwe długoterminowe i/lub krótkoterminowe skutki uboczne, częstotliwość przyjmowania leków oraz ilość tabletek, które należy przyjąć.

Obecnie istnieją pewne obawy dotyczące długoterminowych metabolicznych skutków ubocznych istniejących schematów leczenia. Zaburzenia metaboliczne, takie jak podwyższone stężenie lipidów we krwi (w tym cholesterolu) oraz zmniejszona wrażliwość na insulinę, co zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy, zwiększają ryzyko chorób układu krążenia. Duże badanie kohortowe (badanie D:A:D), przeprowadzone na całym świecie, w tym w holenderskich szpitalach, faktycznie wykazało, że stosowanie terapii skojarzonej z HIV zbiega się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Pewna kategoria inhibitorów HIV, inhibitory proteazy, jest szczególnie związana z podwyższonym poziomem lipidów we krwi. Wyniki wspomnianego badania ogólnoświatowego niedawno wykazały, że w szczególności stosowanie inhibitorów proteazy zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, co w dużym stopniu można wytłumaczyć zmianą lipidów we krwi spowodowaną przez te leki. Istnieją jednak pewne inhibitory proteazy, takie jak niedawno opracowany lek atazanawir (ATV) i dostępny już od kilku lat inhibitor proteazy sakwinawir (SQV), które nie wykazują żadnego lub jedynie niewielki wpływ na lipidy we krwi. SQV miał tę wadę, że musiał być dawkowany dwa razy dziennie, z wieloma kapsułkami (w sumie 10-12 dziennie). Teraz, gdy opracowano nową tabletkę SQV, liczba kapsułek, które należy przyjmować dziennie, dramatycznie spadła (w sumie do zaledwie 4 dziennie), a ponadto w praktyce stało się możliwe przyjmowanie tych kapsułek raz dziennie. Zaleca się, aby zarówno SQV, jak i ATV łączyć lek z jedną kapsułką rytonawiru (RTV), innego inhibitora proteazy. Zapewnia to osiągnięcie wiarygodnego i skutecznego poziomu SQV lub ATV we krwi. RTV wiąże się z podwyższonym stężeniem lipidów we krwi, ale efekt ten jest bardzo ograniczony w przypadku niskich dawek stosowanych w połączeniu z ATV lub SQV. A ponieważ zarówno SQV, jak i ATV są łączone z równą ilością RTV, oczekuje się, że ich korzystny wpływ na lipidy we krwi będzie taki sam. Z tego samego powodu oczekuje się, że ryzyko chorób sercowo-naczyniowych będzie równie ograniczone przy stosowaniu któregokolwiek z tych dwóch schematów.

Oprócz długotrwałego wpływu na lipidy we krwi, który stwarza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, zaburzona dystrybucja tłuszczu (lipodystrofia) jest kolejnym często występującym powikłaniem w leczeniu zakażenia HIV-1. To zaburzone rozmieszczenie tkanki tłuszczowej wiąże się z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w niektórych częściach ciała (zwłaszcza twarzy, ramion i nóg oraz pośladków) oraz z gromadzeniem się tkanki tłuszczowej w innych częściach ciała (takich jak brzuch, kark i kobiece piersi). Utrata podskórnej tkanki tłuszczowej jest związana głównie z analogami nukleozydów zawierającymi tymidynę, takimi jak zydowudyna (AZT) i stawudyna (d4T). Wcześniejsze badania u pacjentów otrzymujących po raz pierwszy leczenie przeciwretrowirusowe wykazały, że połączenie TDF / lamiwudyna (3TC) (ten ostatni lek bardzo przypomina FTC) nie prowadzi do utraty podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofii), w przeciwieństwie do połączenia d4T / 3TC lub AZT/3TC. Przyczyna gromadzenia się tłuszczu jest jednak mniej jasna, ale często pokrywa się ze zmianami lipidów we krwi. Szansa wystąpienia gromadzenia się tłuszczu może zatem zależeć od stopnia, w jakim terapia skojarzona HIV zbiega się z podwyższeniem stężenia lipidów we krwi.

Ponieważ obecnie staje się jasne, że istnieją terapie początkowe, które wiążą się z mniejszym ryzykiem długotrwałych skutków ubocznych, ważne jest opracowanie schematów terapii, które są bezpieczne w odniesieniu do tych aspektów. Zgodnie z tym, co zostało opisane wcześniej, połączenie ATV / RTV lub SQV / RTV, podawane razem z TDF i FTC, aby zapobiec utracie tłuszczu, byłoby dobrym początkowym schematem, ponieważ te kombinacje mają niewielki lub żaden wpływ na lipidy we krwi i dlatego może zmniejszyć ryzyko gromadzenia się tłuszczu. Dużą zaletą stosowania terapii skojarzonej z inhibitorami proteazy w skojarzeniu z małą dawką RTV jest to, że w znacznym stopniu zmniejsza ona szansę na rozwój oporności na inhibitory proteazy HIV, nawet jeśli po początkowej supresji wirus staje się ponownie wykrywalny we krwi - w przeciwieństwie do najczęściej stosowanej alternatywnej terapii początkowej, w której zamiast inhibitorów proteaz stosuje się nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Przy stosowaniu tych leków ryzyko wystąpienia oporności jest znacznie większe. Istotne jest zatem lepsze zbadanie tych schematów zawierających inhibitory proteazy, od których oczekuje się, że będą miały tę zaletę, że będą miały minimalny wpływ na metabolizm lipidów i cukrów, jak również ograniczone szanse rozwoju oporności.

W badaniu BASIC chcemy pokazać, że SQV/RTV jest porównywalne z ATV/RTV pod względem wpływu na lipidy we krwi. Przyjrzymy się również szczegółowo wpływowi na utratę i gromadzenie tłuszczu, a także na metabolizm cukru i wrażliwość na insulinę, w nadziei, że zostaną wykazane tylko bardzo ograniczone zmiany w tych obszarach.

W jednym badaniu, w którym pacjenci otrzymali pierwszą terapię przeciwretrowirusową, wykazano niewielki spadek gęstości kości (forma utraty kości) w pierwszym roku leczenia TDF i FTC (co bardzo przypomina 3TC). Nie spowodowało to jednak żadnych problemów klinicznych. To było bardzo uspokajające, gdy zobaczyłem, że po tym pierwszym roku ponownie zaobserwowano całkowite przywrócenie gęstości kości. Niemniej jednak chcemy zebrać więcej danych na temat możliwego wpływu na metabolizm kości iz tego powodu przeprowadzimy dwie oceny gęstości kości podczas tego badania. Wreszcie istnieją wskazania, że ​​czynność nerek u pacjentów leczonych TDF może ulec nieznacznemu zaburzeniu. Jak dotąd nie jest jasne, która metoda może najdokładniej oszacować i wykryć te niewielkie zmiany w czynności nerek. Z tego powodu planujemy porównać szereg różnych metod oceny funkcji nerek w ramach tego badania. W tym celu zostanie uzyskanych szereg dodatkowych odpowiednich pomiarów przy użyciu próbek krwi, które i tak są już pobierane w ramach badania.

Głównym celem badania jest pomiar zmian stężenia lipidów we krwi i porównanie ich pomiędzy pacjentami, którzy rozpoczęli leczenie schematem zawierającym SQV/RTV lub schematem zawierającym ATV/RTV. Ponadto między tymi grupami zostaną porównane zmiany w dystrybucji tłuszczu, metabolizmie cukru i wrażliwości na insulinę. Zbadane zostaną również możliwe zmiany gęstości kości i czynności nerek. Ponadto zostanie oceniona i porównana skuteczność wirusologiczna i ogólne bezpieczeństwo obu terapii.