BASE: Cambiamenti lipidici indotti da Atazanavir potenziato o Saquinavir

L'obiettivo principale dello studio è misurare le variazioni dei lipidi nel sangue durante 48 settimane di trattamento con saquinavir (SQV) / ritonavir (RTV) o atazanavir (ATV) / RTV, in combinazione con tenofovir (TDF) / emtricitabina (FTC). Tutti questi farmaci sono comunemente usati per il trattamento dell'infezione da HIV-1. Quando viene selezionata la terapia anti-HIV iniziale, vengono presi in considerazione diversi aspetti importanti come l'efficacia, i possibili effetti collaterali a lungo e/oa breve termine, la frequenza dell'assunzione dei farmaci e la quantità di pillole che devono essere assunte.

Attualmente vi è una certa preoccupazione per gli effetti collaterali metabolici a lungo termine dei regimi di trattamento esistenti. I disturbi metabolici, come l'aumento dei lipidi nel sangue (compreso il colesterolo) e una ridotta sensibilità all'insulina, che aumenta la possibilità di diabete, comportano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari. Un ampio studio di coorte (lo studio D:A:D), eseguito in tutto il mondo, compresi gli ospedali olandesi, ha effettivamente dimostrato che l'uso della terapia combinata per l'HIV coincide con un aumento del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Una certa categoria di inibitori dell'HIV, gli inibitori della proteasi, sono particolarmente associati a livelli elevati di lipidi nel sangue. I risultati del suddetto studio mondiale hanno recentemente indicato che in particolare l'uso di inibitori della proteasi aumenta il rischio di malattie cardiovascolari, che può essere spiegato in misura importante da un cambiamento nei lipidi del sangue causato da questi farmaci. Esistono tuttavia alcuni inibitori della proteasi, come il farmaco di recente sviluppo atazanavir (ATV) e l'inibitore della proteasi saquinavir (SQV) che è già disponibile da diversi anni, che mostrano un effetto negativo o limitato sui lipidi del sangue. SQV aveva lo svantaggio di dover essere somministrato due volte al giorno, con molte capsule (10-12 in totale al giorno). Ora che è stata sviluppata una nuova compressa SQV, il numero di capsule da assumere al giorno è diminuito drasticamente (a solo 4 in totale al giorno) e inoltre è diventato possibile nella pratica attuale assumere queste capsule una volta al giorno. È consigliabile, sia per SQV che per ATV, combinare il farmaco con una capsula di ritonavir (RTV), un altro inibitore della proteasi. Ciò garantisce il raggiungimento nel sangue di un livello affidabile ed efficace di SQV o ATV. RTV è associato a lipidi nel sangue elevati, ma questo effetto è molto limitato nel basso dosaggio utilizzato in combinazione con ATV o SQV. E poiché sia ​​SQV che ATV sono combinati con una quantità uguale di RTV, si prevede che il loro effetto favorevole sui lipidi del sangue sarà lo stesso. Per lo stesso motivo, il rischio di malattie cardiovascolari dovrebbe essere ugualmente limitato con l'uso di uno di questi due regimi.

Oltre agli effetti a lungo termine sui lipidi del sangue, che rappresentano un rischio di malattie cardiovascolari, un'altra complicazione frequente nel trattamento dell'infezione da HIV-1 è un'alterata distribuzione del grasso (lipodistrofia). Questa distribuzione disturbata del grasso è associata alla perdita di grasso sottocutaneo in alcune parti del corpo (in particolare viso, braccia, gambe e glutei) e all'accumulo di grasso in altre parti del corpo (come l'addome, la parte posteriore del collo e il seno femminile). La perdita di grasso sottocutaneo è principalmente associata ad analoghi nucleosidici contenenti timidina come zidovudina (AZT) e stavudina (d4T). Precedenti studi su pazienti sottoposti per la prima volta a trattamento antiretrovirale hanno dimostrato che una combinazione di TDF/lamivudina (3TC) (quest'ultimo farmaco è molto simile a FTC) non porta alla perdita di grasso sottocutaneo (lipoatrofia), al contrario della combinazione d4T/ 3TC o AZT / 3TC. La causa dell'accumulo di grasso è tuttavia meno chiara, ma spesso coincide con alterazioni dei lipidi nel sangue. La possibilità che si verifichi un accumulo di grasso potrebbe quindi dipendere dalla misura in cui una terapia combinata per l'HIV coincide con un aumento dei lipidi nel sangue.

Poiché ora sta diventando chiaro che esistono terapie iniziali che comportano un minor rischio di effetti collaterali a lungo termine, è importante sviluppare programmi terapeutici sicuri rispetto a questi aspetti. Secondo quanto descritto in precedenza, una combinazione di ATV/RTV o SQV/RTV, somministrata insieme a TDF e FTC per prevenire la perdita di grasso, sarebbe un buon regime iniziale, poiché queste combinazioni hanno poco o nessun effetto sui lipidi del sangue e può quindi diminuire la possibilità di accumulo di grasso. Un grande vantaggio dell'uso della terapia di combinazione con inibitori della proteasi in combinazione con una bassa dose di RTV è che diminuisce notevolmente la possibilità di sviluppo di resistenza agli inibitori della proteasi dell'HIV, anche se il virus diventa nuovamente rilevabile nel sangue dopo la soppressione iniziale - in contrasto con la terapia iniziale alternativa più comunemente utilizzata in cui vengono utilizzati inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici al posto degli inibitori della proteasi. Con l'uso di questi farmaci, il rischio di resistenza è molto maggiore. È quindi essenziale esaminare meglio questi regimi contenenti inibitori della proteasi, che dovrebbero avere il vantaggio di produrre un effetto minimo sul metabolismo dei lipidi e degli zuccheri, nonché una possibilità limitata di sviluppo di resistenza.

Nello studio BASIC vogliamo dimostrare che SQV / RTV è paragonabile a ATV / RTV per quanto riguarda l'effetto sui lipidi del sangue. Esamineremo anche in dettaglio gli effetti sulla perdita e l'accumulo di grasso, nonché sul metabolismo dello zucchero e sulla sensibilità all'insulina, nella speranza che vengano dimostrati solo cambiamenti molto limitati in queste aree.

Uno studio in cui i pazienti hanno ricevuto il loro primo trattamento antiretrovirale ha dimostrato una leggera diminuzione della densità ossea (una forma di perdita ossea) nel primo anno di trattamento con TDF e FTC (che assomiglia molto a 3TC). Ciò tuttavia non ha causato alcun problema clinico. È stato molto rassicurante vedere che dopo questo primo anno si è assistito nuovamente a un completo recupero della densità ossea. Tuttavia vogliamo raccogliere più dati sui possibili effetti sul metabolismo osseo e per questo motivo eseguiremo due valutazioni della densità ossea durante questo studio. Infine, ci sono indicazioni che la funzione renale nei pazienti trattati con TDF possa essere leggermente disturbata. Non è ancora chiaro quale metodo possa stimare e rilevare con maggiore precisione questi lievi cambiamenti nella funzionalità renale. Per questo motivo, abbiamo in programma di confrontare una serie di metodi diversi per stimare la funzione renale come parte di questo studio. A tal fine si otterranno una serie di ulteriori misurazioni pertinenti utilizzando i campioni di sangue che sono già stati raccolti nell'ambito dello studio.

Lo scopo principale dello studio è misurare i cambiamenti nei lipidi nel sangue e confrontarli tra pazienti che iniziano con un regime contenente SQV/RTV o un regime contenente ATV/RTV. Inoltre, i cambiamenti nella distribuzione del grasso, nel metabolismo degli zuccheri e nella sensibilità all'insulina saranno confrontati tra questi gruppi. Saranno esaminati anche possibili cambiamenti nella densità ossea e nella funzione renale. Inoltre, sarà valutata e confrontata l'efficacia virologica e la sicurezza complessiva dei due trattamenti.