Phase-II-Studie zu metastasierendem Krebs, der P53 überexprimiert, unter Verwendung einer lymphodepletierenden Konditionierung, gefolgt von einer Infusion von Anti-P53-TCR-Gen-modifizierten Lymphozyten

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen metastasierten Krebs haben, der p53 überexprimiert, wie durch Immunhistochemie festgestellt, wie durch positive Färbung der Tumorprobe bestimmt. im Vergleich zu Negativkontrollen gemäß Verfahren in Anhang 1. Die immunhistochemische Färbung wird im Pathology Laboratory Center for Cancer Research (CCR), National Cancer Institute (NCI) an frischem oder archiviertem Gewebe durchgeführt und von Dr. Maria Merino überwacht. Die zur Bestimmung der Überexpression verwendeten Kriterien sind die im Labor von Dr. Curt Harris verwendeten. Zehn Felder werden bei 40-facher Vergrößerung ausgewertet, und wenn mehr als 5 % der Zellen positiv angefärbt werden, wird der Tumor als Überexpressor kategorisiert.
• Patienten mit Melanom oder Nierenzellkrebs müssen zuvor Interleukin-2 (IL-2) erhalten haben und entweder Non-Responder (progressive Erkrankung) oder Rezidive gewesen sein. Patienten mit anderen Histologien, ausgenommen hämatologische Malignome, müssen zuvor eine Erstlinien- und Zweitlinien- oder höhere systemische Standardbehandlung (oder wirksame Salvage-Chemotherapieschemata) für metastasierende Erkrankungen erhalten haben, sofern bekannt ist, dass sie bei dieser Erkrankung wirksam sind, und entweder Non-Responder gewesen sein (progressive Erkrankung) oder wieder aufgetreten sind.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
• Lebenserwartung von mehr als drei Monaten.
• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und daher weniger auf das Experiment ansprechen und anfälliger für seine Toxizitäten sein).
• Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn, Antigen-negativ.
• Die Patienten müssen humanes Leukozytenantigen A(HLA-A) 0201 positiv sein.
• Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, vier Monate lang nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm^3 und normale weiße Blutkörperchen (WBC) (größer als 3000/mm^3).
• Thrombozytenzahl größer als 100.000/mm^3.
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl.
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) unter der Obergrenze des Normalwerts.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime erhält, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo). Seit der vorherigen Behandlung mit Ipilimumab (MDX-010) müssen sechs Wochen vergangen sein, damit die Antikörperspiegel sinken können, und bei Patienten, die zuvor MDX-010 erhalten haben, muss eine normale Koloskopie mit normalen Darmbiopsien durchgeführt werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Eine Biopsie muss auswertbar sein, um die p53-Expression zu bewerten und die Diagnose durch das Labor für Pathologie, CCR, NCI zu bestätigen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine systemische Steroidtherapie benötigen
• Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, Gerinnungsstörungen oder anderen schweren Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung.
• Patienten mit jeglicher Form von primärer Immunschwäche (wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit und erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)). Patienten mit opportunistischen Infektionen werden ausgeschlossen. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizität).
• Patienten mit schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Der Patient ist nicht bereit, eine dauerhafte Vollmacht zu unterzeichnen.
• Der Patient ist nicht in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
• Da Aldesleukin ausgeschlossen wird, wenn sie in der Vorgeschichte Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), Symptome einer Herzischämie oder Arrhythmien und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 45 % bei einem kardialen Belastungstest (Stress-Thallium, Stress-Multi -Gated Acquisition Scan (MUGA), Dobutamin-Echokardiogramm oder anderer Belastungstest).
• Ebenso werden Patienten, die älter als oder gleich 50 Jahre alt sind und eine LVEF von weniger als 45 % haben, ausgeschlossen.
• Patienten mit einer längeren Vorgeschichte des Zigarettenrauchens (mehr als 20 Packungen/Jahr innerhalb der letzten 2 Jahre) oder Symptomen einer respiratorischen Dysfunktion (z. Dyspnoe oder Hypoxie Grad 2), die keinen normalen Lungenfunktionstest haben, der durch ein FEV(1) von weniger als 60 % des Sollwerts nachgewiesen wird, werden ausgeschlossen.