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Mechanismen der glukosesenkenden Wirkung von Colesevelam HCl

10. Oktober 2012 aktualisiert von: Carine Beysen

Auswirkungen von Colesevelam HCl auf die hepatische Insulinsensitivität, Gluconeogenese, Glukoseabsorption und Lipidsynthese bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Der Mechanismus, durch den Colesevelam-HCl den Blutzucker senkt, ist nicht bekannt. Die Kenntnis des potenziellen Wirkungsmechanismus ist wichtig, um die Rolle des Medikaments unter den oralen Antidiabetika zu definieren, die zur Verwendung bei Patienten mit Diabetes verfügbar sind. Das Ziel dieser Studie ist es, einen Einblick in die Wirkungsmechanismen von Colesevelam-HCl bei T2DM zu geben. Zu den interessierenden Mechanismen gehören hepatische Insulinsensitivität, Rate des Auftretens von exogener Glucose und Änderungen der Inkretinhormonkonzentrationen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Colesevelam HCl (in den USA als WelChol® vermarktet) ist ein nicht absorbiertes Polymer, das Gallensäuren im Darm bindet, ihre Reabsorption behindert und zur Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) bei Patienten mit Hypercholesterinämie indiziert ist. Wenn der Gallensäurepool erschöpft ist, wird das hepatische Enzym Cholesterin 7-(alpha)-Hydroxylase hochreguliert, wodurch die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren erhöht wird. Dies führt zu einem erhöhten Bedarf an Cholesterin in der Leber, was zu dem doppelten Effekt führt, dass die Transkription und Aktivität des Cholesterin-Biosyntheseenzyms Hydroxymethyl-Glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase erhöht wird und die Anzahl der hepatischen Low-Density-Lipoproteine ​​( LDL)-Rezeptoren. Diese kompensatorischen Effekte erhöhen die Clearance von LDL-C aus dem Blut und senken die Serum-LDL-C-Spiegel (1; 2).

Kürzlich wurde gezeigt, dass Colesevelam-HCl auch die glykämische Kontrolle bei Patienten mit T2DM verbessert, die mit Metformin, Sulfonylharnstoff oder einer Kombination der beiden Medikamente nicht ausreichend kontrolliert werden (3). Der Wirkmechanismus für die Glukosesenkung ist nicht bekannt. Eine verbesserte glykämische Kontrolle durch die Behandlung mit Colesevelam-HCl könnte auf einen von mehreren Mechanismen zurückzuführen sein. Colesevelam-HCl könnte die hepatische Insulinresistenz verringern und zu einer Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion (HGP) führen. Die Beobachtung von Schwartz et al. (4) von signifikant verringerten Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen bei mit Colesevelam behandelten T2DM-Patienten legt eine solche Verringerung des HGP nahe, da die Nüchtern-Hyperglykämie eine direkte Funktion des HGP ist. Colesevelam-HCl könnte auch die postprandiale Glukoseabsorption verringern. Es wurde über Veränderungen der Glukoseabsorption mit anderen Gallensäuresequestranten (BAS) (5) und Gallensäuren (6) berichtet.

In Bezug auf molekulare Mediatoren der Colesevelam-Wirkung auf den Glukosestoffwechsel gibt es erhebliche Hinweise auf die Rolle von Gallensäuren und nukleären Transkriptionsfaktoren, wie dem Farnesyl-X-Rezeptor (FXR), bei der Regulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels (7). (8) (9-15). Veränderungen der zellulären Lipide oder nuklearen Hormonrezeptoren könnten HGP direkt verändern, obwohl die Mechanismen, die zu Veränderungen des hepatischen Lipid- und Glukosestoffwechsels durch Colesevelam-HCl führen, bisher nicht untersucht wurden.

Signifikante Veränderungen der Cholesterin- und Gallensäure-Syntheserate sind bei einer Behandlung mit Colesevelam zu erwarten. Die BAS-Behandlung kann den transhepatischen Fluss und das Zusammensetzungsprofil des zirkulierenden Gallensäurepools (16) und damit seine Hydrophobie verändern, und dies kann die Aktivierung von Kernrezeptoren, einschließlich FXR, beeinflussen (17; 18). Die Bestimmung der Wirkung einer Colesevelam-Behandlung auf die Gallensäuresynthese kann Beweise für ihre metabolischen Wirkungen liefern. Die Auswirkungen auf die hepatische Fettsäuresynthese (de novo Lipogenese oder DNL) wurden nicht untersucht und könnten weitere Hinweise auf eine metabolische Wirkung von Colesevelam liefern.

Spezifische Hypothesen über seine Wirkungsweise werden getestet, wobei der Fokus auf dem hepatischen Glukosestoffwechsel und der intestinalen Glukoseabsorption liegt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

60

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Walnut Creek, California, Vereinigte Staaten, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Vereinigte Staaten, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

30 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Probanden, die beim Screening-Besuch die folgenden Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

  • Eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben

  • Männlich oder weiblich

    1. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden:

      orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; Intrauterinpessar; Diaphragma plus Spermizid oder Frauenkondom plus Spermizid

    2. Frauen im nicht gebärfähigen Alter: Hysterektomie, Tubenligatur 6 Monate vor dem Screening oder mindestens 1 Jahr nach der Menopause
  • Zuvor diagnostiziertes oder neu diagnostiziertes T2DM
  • Alter 30 bis 70 Jahre, einschließlich
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 und ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7–10 %, einschließlich (Ausnahmen zwischen 6,7–7 % können mit vorheriger Zustimmung von SPONSOR aufgenommen werden)
  • Nüchtern-Plasmaglukose < 300 mg/dL
  • Diätkontrolliert oder mit stabiler Dosis eines Sulfonylharnstoffs und/oder Meglitiniden und/oder Metformin für ≥ 90 Tage vor dem Screening
  • Keine Leber-, Gallen- oder Darmerkrankungen in der Vorgeschichte (AST/ALT < 2X Obergrenze des Normalwerts)
  • Normales TSH
  • Stimmt zu, ihre regelmäßige Ernährung und Trainingsroutine beizubehalten
  • Stimmt zu, 48 Stunden vor Beginn der Infusionen (Woche 0 und Woche 12) auf den Konsum von Alkohol zu verzichten

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • Diabetes mellitus Typ 1 oder diabetische Ketoazidose in der Vorgeschichte
  • Behandlung mit anderen lipidsenkenden Medikamenten als Statinen
  • Behandlung mit Statinen, die 3 Monate vor dem Screening nicht stabil waren
  • Behandlung mit Colesevelam-HCl, Cholestyramin oder Colestipol bei Hyperlipidämie innerhalb der letzten 3 Monate des Screenings
  • Behandlung mit einem Thiazolidindion (TZD) zu jeder Zeit
  • Behandlung mit Acarbose zu jeder Zeit
  • Behandlung mit Insulin in den letzten 6 Monaten
  • Behandlung mit Antibiotika innerhalb der letzten 3 Monate
  • Behandlung mit Medikamenten, die die Leber- oder Darmfunktion innerhalb der letzten 3 Monate beeinträchtigen
  • Schwanger
  • Stillen
  • Hatte in den letzten 3 Monaten des Screenings ein instabiles Gewicht (± 5 kg)
  • Vorgeschichte einer allergischen oder toxischen Reaktion auf Colesevelam-HCl
  • Vorgeschichte von Dysphagie, Schluckstörungen oder Darmmotilitätsstörung
  • Serumtriglyceride ≥ 350 mg/dl beim Screening-Besuch (Ausnahmen bis zu 500 mg/dl können mit vorheriger Genehmigung von SPONSOR aufgenommen werden)
  • Serum-LDL-C
  • Jede Erkrankung oder Therapie, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für den Probanden darstellt oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden macht
  • Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
  • Chronische Behandlung mit oralen Kortikosteroiden zu jeder Zeit oder Akutbehandlung innerhalb der letzten 3 Monate
  • Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch, ist derzeit ein Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) von illegalen Drogen oder hat einen positiven Urin-Drogentest beim Screening
  • Eine Blutspende innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebotablette 3 Tabletten 2x/Tag
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Arzneimittel: Placebo
Placebo-Tabletten: 3 Tabletten zweimal täglich
Experimental: Colesevelam HCL 625 mg: 3 Tabletten 2x täglich
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Arzneimittel: Colesevelam HCL
Colesevelam HCL 625 mg: 3 Tabletten zweimal täglich
Andere Namen:
  • GutChol

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Fasten der endogenen Glukoseproduktion (EGP)
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Veränderungen des Nüchtern-EGP gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.
Grundlinie und 12 Wochen
Fasten-Glukoneogenese
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Veränderung der Nüchtern-Glukoneogenese nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung gegenüber dem Ausgangswert.
Grundlinie und 12 Wochen
Fasten Glykogenolyse
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Veränderung der Nüchtern-Glykogenolyse gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.
Grundlinie und 12 Wochen
Rate des Auftretens von exogener Glukose (Glukoseabsorption)
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Änderung der Häufigkeit des Auftretens von oraler Glukose gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung. Der Mittelwert der zwischen 0 und 300 min erhaltenen Werte wird angegeben.
Grundlinie und 12 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtfläche des Glucagon-ähnlichen Peptids (GLP-1) unter der Kurve (AUC)
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen

Veränderungen der gesamten GLP-1-AUC gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.

Die AUC-Werte wurden nach der Trapezmethode berechnet, wobei alle Ergebnisse zwischen 0 und 300 Minuten verwendet wurden
Grundlinie und 12 Wochen
AUC des gesamten glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP).
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen

Veränderungen der Gesamt-AUC von GIP-1 gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.

Die AUC-Werte wurden nach der Trapezmethode berechnet, wobei alle Ergebnisse zwischen 0 und 300 Minuten verwendet wurden
Grundlinie und 12 Wochen
Fasten fraktionierte De Novo Lipogenese (DNL)
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Die Veränderungen der fraktionierten DNL im Nüchternzustand nach 12-wöchiger Behandlung mit Colesevelam oder Placebo wurden berechnet. Die fraktionierte DNL stellt die Fraktion von Palmitat in Lipoprotein-Triglyceriden sehr niedriger Dichte (VLDL-TG) dar, die neu synthetisiert wurde.
Grundlinie und 12 Wochen
Fasten fraktionierte Cholesterinsynthese
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Veränderungen der fraktionierten Nüchterncholesterinsynthese gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen Colesevelam- oder Placebobehandlung. Die fraktionierte Cholesterinsynthese stellt den Anteil an freiem Cholesterin im Plasma dar, der neu synthetisiert wurde.
Grundlinie und 12 Wochen
Postprandiale fraktionierte Cholsäuresynthese
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Die Veränderungen der fraktionierten Cholsäuresynthese gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Behandlung mit Colesevelam oder Placebo wurden bewertet. Die fraktionierte Cholsäuresynthese stellt die relative Menge an Cholsäure dar, die aus neu synthetisiertem Cholesterin hergestellt wird.
Grundlinie und 12 Wochen
Glukagon-AUC
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen

Veränderungen der Glukagon-AUC gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.

Die AUC-Werte wurden nach der Trapezmethode berechnet, wobei alle Ergebnisse zwischen 0 und 300 Minuten verwendet wurden
Grundlinie und 12 Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Glykosyliertes Hämoglobin (HbAlc)
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen
Veränderungen des HbA1c-Ausgangswertes nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.
Grundlinie und 12 Wochen
Glukose-AUC
Zeitfenster: Grundlinie und 12 Wochen

Veränderungen der Glukose-AUC gegenüber dem Ausgangswert nach 12-wöchiger Placebo- oder Colesevelam-Behandlung.

Die AUC-Werte wurden nach der Trapezmethode berechnet, wobei alle Ergebnisse zwischen 0 und 300 Minuten verwendet wurden
Grundlinie und 12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Carine Beysen

Ermittler

  • Hauptermittler: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Januar 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Januar 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. Januar 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

12. Oktober 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Oktober 2012

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • KM-11A

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