コレセベラム塩酸塩の血糖降下作用のメカニズム

コレセベラム HCl (米国では WelChol® として販売) は、腸内で胆汁酸に結合して再吸収を妨げる非吸収性ポリマーであり、高コレステロール血症患者の低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) を低下させることが示されています。 胆汁酸プールが枯渇すると、肝酵素コレステロール 7-(α)-ヒドロキシラーゼがアップレギュレートされ、コレステロールから胆汁酸への変換が増加します。 これにより、肝臓でのコレステロール需要が増加し、コレステロール生合成酵素であるヒドロキシメチル-グルタリル-コエンザイム A (HMG CoA) レダクターゼの転写と活性が増加し、肝臓の低密度リポタンパク質 ( LDL)受容体。 これらの代償効果により、血液からの LDL-C のクリアランスが増加し、血清 LDL-C レベルが低下します (1; 2)。

最近、コレセベラム HCl は、メトホルミン、スルホニル尿素、または 2 つの薬剤の組み合わせで適切にコントロールされていない 2 型糖尿病患者の血糖コントロールも改善することが示されました (3)。 血糖値を下げる作用機序は不明です。 コレセベラム HCl 治療による血糖コントロールの改善は、いくつかのメカニズムのいずれかによる可能性があります。 コレセベラム HCl は、肝臓のインスリン抵抗性を低下させ、肝臓のグルコース産生 (HGP) を低下させる可能性があります。 空腹時高血糖は HGP の直接的な機能であるため、Schwartz ら (4) による、コレセベラム治療を受けた T2DM 患者の空腹時血漿グルコース濃度の大幅な低下の観察は、HGP のそのような低下を示唆しています。 コレセベラム HCl はまた、食後のグルコース吸収を減少させる可能性があります。 他の胆汁酸封鎖剤 (BAS) (5) および胆汁酸 (6) によるグルコース吸収の変化が報告されています。

グルコース代謝に対するコレセベラム効果の分子メディエーターに関して、グルコースおよび脂質代謝の調節における胆汁酸およびファルネシルX受容体(FXR)などの核転写因子の役割について明らかになっているかなりの証拠がある(7)。 (8) (9-15)。 細胞脂質または核ホルモン受容体の変化は、HGP を直接変更する可能性がありますが、コレセベラム HCl による肝臓脂質およびグルコース代謝の変化につながるメカニズムはこれまで調査されていません。

コレセベラム治療により、コレステロールと胆汁酸合成率の大幅な変化が期待されます。 BAS 治療は、循環胆汁酸プールの経肝フラックスおよび組成プロファイルを変化させ (16)、したがってその疎水性を変化させる可能性があり、これは FXR を含む核内受容体の活性化に影響を与える可能性があります (17; 18)。 胆汁酸合成に対するコレセベラム治療の効果の決定は、その代謝効果の証拠を提供するかもしれません. 肝臓の脂肪酸合成 (de novo lipogenesis または DNL) に対する影響は調査されておらず、コレセベラムの代謝効果のさらなる証拠を提供する可能性があります。

その作用機序に関する具体的な仮説を検証し、肝臓での糖代謝と腸での糖吸収に焦点を当てます。