Meccanismi dell'effetto ipoglicemizzante di Colesevelam HCl

Colesevelam HCl (commercializzato negli Stati Uniti come WelChol®) è un polimero non assorbito che lega gli acidi biliari nell'intestino, impedendone il riassorbimento, ed è indicato per abbassare il colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-C) nei soggetti con ipercolesterolemia. Quando il pool di acidi biliari si esaurisce, l'enzima epatico colesterolo 7-(alfa)-idrossilasi viene sovraregolato, aumentando la conversione del colesterolo in acidi biliari. Ciò provoca un aumento della domanda di colesterolo nel fegato, con conseguente duplice effetto di aumentare la trascrizione e l'attività dell'enzima biosintetico del colesterolo, l'idrossimetil-glutaril-coenzima A (HMG CoA) reduttasi, e aumentare il numero di lipoproteine ​​epatiche a bassa densità. recettori LDL). Questi effetti compensatori aumentano la clearance di LDL-C dal sangue, diminuendo i livelli sierici di LDL-C (1; 2).

Recentemente, è stato dimostrato che il colesevelam HCl migliora anche il controllo glicemico nei soggetti con T2DM che non sono controllati adeguatamente con metformina, sulfanilurea o una combinazione dei due farmaci (3). Il meccanismo d'azione per l'abbassamento del glucosio non è noto. Il miglioramento del controllo glicemico con il trattamento con colesevelam HCl potrebbe essere dovuto a uno qualsiasi dei diversi meccanismi. Colesevelam HCl potrebbe ridurre la resistenza epatica all'insulina e portare a una diminuzione della produzione epatica di glucosio (HGP). L'osservazione di Schwartz et al (4) di concentrazioni significativamente ridotte di glucosio plasmatico a digiuno nei pazienti con T2DM trattati con colesevelam suggerisce una tale riduzione dell'HGP, poiché l'iperglicemia a digiuno è una funzione diretta dell'HGP. Colesevelam HCl potrebbe anche ridurre l'assorbimento del glucosio post-prandiale. Sono stati segnalati cambiamenti nell'assorbimento del glucosio con altri sequestranti degli acidi biliari (BAS) (5) e acidi biliari (6).

Per quanto riguarda i mediatori molecolari dell'effetto del colesevelam sul metabolismo del glucosio, stanno emergendo notevoli evidenze sul ruolo degli acidi biliari e dei fattori di trascrizione nucleare, come il recettore del farnesil X (FXR), nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi (7) (8) (9-15). I cambiamenti nei lipidi cellulari o nei recettori degli ormoni nucleari potrebbero alterare direttamente l'HGP sebbene i meccanismi che portano a cambiamenti nel metabolismo dei lipidi epatici e del glucosio da parte del colesevelam HCl non siano stati precedentemente studiati.

Con il trattamento con colesevelam sono attesi cambiamenti significativi nei tassi di sintesi del colesterolo e degli acidi biliari. Il trattamento con BAS può alterare il flusso transepatico e il profilo compositivo del pool di acidi biliari circolanti (16), e quindi la sua idrofobicità, e questo può influenzare l'attivazione dei recettori nucleari, incluso FXR (17; 18). La determinazione dell'effetto del trattamento con colesevelam sulla sintesi degli acidi biliari può fornire prove dei suoi effetti metabolici. Gli effetti sulla sintesi degli acidi grassi epatici (lipogenesi de novo o DNL) non sono stati studiati e possono fornire ulteriori prove di un effetto metabolico del colesevelam.

Saranno testate ipotesi specifiche sulla sua modalità di azione, concentrandosi sul metabolismo epatico del glucosio e sull'assorbimento intestinale del glucosio.