Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Mechanizmy działania obniżającego poziom glukozy kolesewelamu HCl

10 października 2012 zaktualizowane przez: Carine Beysen

Wpływ chlorowodorku kolesewelamu na wątrobową wrażliwość na insulinę, glukoneogenezę, wchłanianie glukozy i syntezę lipidów u osób z cukrzycą typu 2

Mechanizm, za pomocą którego chlorowodorek kolesewelamu obniża poziom glukozy, nie jest znany. Znajomość potencjalnego mechanizmu działania jest istotna dla określenia roli leku wśród doustnych leków przeciwcukrzycowych dostępnych do stosowania u chorych na cukrzycę. Celem tego badania jest dostarczenie wglądu w mechanizmy działania chlorowodorku kolesewelamu w T2DM. Przedmiotem zainteresowania są mechanizmy wątrobowej wrażliwości na insulinę, szybkość pojawiania się egzogennej glukozy oraz zmiany stężeń inkretyn.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Kolesewelam HCl (sprzedawany w USA jako WelChol®) to niewchłanialny polimer, który wiąże kwasy żółciowe w jelicie, utrudniając ich ponowne wchłanianie i jest wskazany w celu obniżenia poziomu cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) u pacjentów z hipercholesterolemią. W miarę wyczerpywania się puli kwasów żółciowych enzym wątrobowy 7-(alfa)-hydroksylaza cholesterolowa ulega regulacji w górę, zwiększając konwersję cholesterolu do kwasów żółciowych. Powoduje to zwiększone zapotrzebowanie na cholesterol w wątrobie, czego efektem jest podwójny efekt: zwiększenie transkrypcji i aktywności enzymu biosyntezy cholesterolu, reduktazy hydroksymetylo-glutarylo-koenzymu A (HMG CoA), oraz zwiększenie liczby wątrobowych lipoprotein o małej gęstości ( receptory LDL). Te efekty kompensacyjne zwiększają klirens LDL-C z krwi, zmniejszając poziom LDL-C w surowicy (1; 2).

Ostatnio wykazano, że kolesewelam HCl poprawia również kontrolę glikemii u osób z cukrzycą typu 2, u których metformina, pochodna sulfonylomocznika lub kombinacja tych dwóch leków nie są odpowiednio kontrolowane (3). Mechanizm działania zmniejszający stężenie glukozy nie jest znany. Poprawa kontroli glikemii po leczeniu kolesewelamem HCl może wynikać z dowolnego z kilku mechanizmów. Kolesewelam HCl może zmniejszać wątrobową oporność na insulinę i prowadzić do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie (HGP). Obserwacja Schwartza i wsp. (4) istotnie obniżonych stężeń glukozy w osoczu na czczo u pacjentów z T2DM leczonych kolesewelamem sugeruje takie zmniejszenie HGP, ponieważ hiperglikemia na czczo jest bezpośrednią funkcją HGP. Kolesewelam HCl może również zmniejszać poposiłkowe wchłanianie glukozy. Zgłaszano zmiany we wchłanianiu glukozy z innymi sekwestrantami kwasów żółciowych (BAS) (5) i kwasami żółciowymi (6).

Jeśli chodzi o molekularne mediatory wpływu kolesewelamu na metabolizm glukozy, pojawia się wiele dowodów na rolę kwasów żółciowych i jądrowych czynników transkrypcyjnych, takich jak receptor farnezylu X (FXR), w regulacji metabolizmu glukozy i lipidów (7). (8) (9-15). Zmiany lipidów komórkowych lub jądrowych receptorów hormonalnych mogą bezpośrednio wpływać na HGP, chociaż wcześniej nie badano mechanizmów prowadzących do zmian metabolizmu lipidów i glukozy w wątrobie przez chlorowodorek kolesewelamu.

W przypadku leczenia kolesewelamem oczekuje się znaczących zmian szybkości syntezy cholesterolu i kwasów żółciowych. Leczenie BAS może zmienić przepływ przezwątrobowy i profil składu krążącej puli kwasów żółciowych (16), a tym samym jej hydrofobowość, a to może wpływać na aktywację receptorów jądrowych, w tym FXR (17; 18). Określenie wpływu leczenia kolesewelamem na syntezę kwasów żółciowych może dostarczyć dowodów na jego efekty metaboliczne. Wpływ na syntezę kwasów tłuszczowych w wątrobie (lipogeneza de novo lub DNL) nie był badany i może dostarczyć dalszych dowodów na metaboliczny wpływ kolesewelamu.

Zostaną przetestowane szczegółowe hipotezy dotyczące sposobu działania, koncentrując się na metabolizmie glukozy w wątrobie i wchłanianiu glukozy w jelitach.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

60

Faza

  • Nie dotyczy

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • California
      • Walnut Creek, California, Stany Zjednoczone, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Stany Zjednoczone, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Stany Zjednoczone, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

30 lat do 70 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

Osoby, które podczas Wizyty Kwalifikacyjnej spełnią następujące kryteria, będą mogły wziąć udział w badaniu:

  • Wyraziłem pisemną świadomą zgodę

  • Mężczyzna czy kobieta

    1. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące zatwierdzoną metodę antykoncepcji:

      doustne, wstrzykiwane lub wszczepialne hormonalne środki antykoncepcyjne; urządzenie wewnątrzmaciczne; diafragma plus środek plemnikobójczy lub prezerwatywa dla kobiet plus środek plemnikobójczy

    2. Kobiety w wieku rozrodczym: histerektomia, podwiązanie jajowodów 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub po menopauzie przez co najmniej 1 rok
  • Wcześniej zdiagnozowana lub nowo zdiagnozowana T2DM
  • Wiek od 30 do 70 lat włącznie
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 i ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7-10% włącznie (wyjątki między 6,7-7% mogą być zapisane za uprzednią zgodą SPONSORA)
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo < 300 mg/dl
  • Dieta kontrolowana lub stabilna dawka sulfonylomocznika i/lub meglitynidów i/lub metforminy przez ≥ 90 dni przed badaniem przesiewowym
  • Brak historii chorób wątroby, dróg żółciowych lub jelit (AST/ALT < 2X górna granica normy)
  • TSH w normie
  • Zgadza się na utrzymanie regularnej diety i ćwiczeń
  • Zgadza się powstrzymać od spożywania alkoholu na 48 godzin przed rozpoczęciem infuzji (tydzień 0 i tydzień 12)

Kryteria wyłączenia:

Z udziału w badaniu wyklucza się osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  • Cukrzyca typu 1 lub cukrzycowa kwasica ketonowa w wywiadzie
  • Leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów innymi niż statyny
  • Leczenie statynami, które nie były stabilne przez 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
  • Leczenie kolesewelamem HCl, cholestyraminą lub kolestypolem z powodu hiperlipidemii w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania przesiewowego
  • Leczenie tiazolidynodionem (TZD) w dowolnym momencie
  • Leczenie akarbozą w dowolnym momencie
  • Leczenie insuliną w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Leczenie antybiotykami w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Leczenie jakimkolwiek lekiem wpływającym na czynność wątroby lub jelit w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • W ciąży
  • Karmienie piersią
  • Miał niestabilną wagę w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania przesiewowego (± 5 kg)
  • Historia reakcji alergicznej lub toksycznej na chlorowodorek kolesewelamu
  • Historia dysfagii, zaburzeń połykania lub zaburzeń motoryki jelit
  • Stężenie triglicerydów w surowicy ≥ 350 mg/dl podczas wizyty przesiewowej (wyjątki do 500 mg/dl mogą być włączone za uprzednią zgodą SPONSORA)
  • LDL-C w surowicy
  • Jakikolwiek stan lub terapia, które w opinii badacza stwarzają ryzyko dla uczestnika lub sprawiają, że udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika
  • Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
  • Przewlekłe leczenie doustnymi kortykosteroidami w dowolnym czasie lub leczenie ostre w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu, jest obecnie użytkownikiem (w tym „używaniem rekreacyjnym”) jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub ma pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego
  • Oddać jednostkę krwi w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Podstawowa nauka
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Podwójnie

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Komparator placebo: Tabletka placebo 3 tabletki 2x/dzień
Pacjenci z cukrzycą typu 2
Lek: Placebo
Tabletki placebo: 3 tabletki dwa razy dziennie
Eksperymentalny: Kolesewelam HCL 625 mg: 3 tabletki 2x/dzień
Pacjenci z cukrzycą typu 2
Lek: Kolesewelam HCL
Kolesewelam HCL 625 mg: 3 tabletki dwa razy dziennie
Inne nazwy:
  • WelChol

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Endogenna produkcja glukozy (EGP) na czczo
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiany od wartości wyjściowych EGP na czczo po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.
linii podstawowej i 12 tygodni
Glukoneogeneza na czczo
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiana od wartości początkowej glukoneogenezy na czczo po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.
linii podstawowej i 12 tygodni
Glikogenoliza na czczo
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiana od wartości wyjściowej glikogenolizy na czczo po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.
linii podstawowej i 12 tygodni
Szybkość pojawiania się egzogennej glukozy (wchłanianie glukozy)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiana częstości pojawiania się glukozy po podaniu doustnym w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem. Przedstawiono średnią wartości uzyskanych między 0 a 300 min.
linii podstawowej i 12 tygodni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Całkowita powierzchnia peptydu glukagonopodobnego (GLP-1) pod krzywą (AUC)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni

Zmiany całkowitego AUC GLP-1 w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.

Wartości AUC obliczono metodą trapezową, stosując wszystkie wyniki z zakresu od 0 do 300 minut
linii podstawowej i 12 tygodni
AUC całkowitego polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP).
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni

Zmiany całkowitego AUC GIP-1 w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.

Wartości AUC obliczono metodą trapezową, stosując wszystkie wyniki z zakresu od 0 do 300 minut
linii podstawowej i 12 tygodni
Frakcyjna lipogeneza De Novo na czczo (DNL)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Obliczono zmiany frakcji DNL na czczo w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia kolesewelamem lub placebo. Frakcyjny DNL reprezentuje frakcję palmitynianu w triglicerydach lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL-TG), które zostały nowo zsyntetyzowane.
linii podstawowej i 12 tygodni
Synteza frakcjonowanego cholesterolu na czczo
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w syntezie frakcjonowanego cholesterolu na czczo po 12 tygodniach leczenia kolesewelamem lub placebo. Frakcyjna synteza cholesterolu reprezentuje frakcję wolnego cholesterolu w osoczu, która została nowo zsyntetyzowana.
linii podstawowej i 12 tygodni
Poposiłkowa frakcyjna synteza kwasu cholowego
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Oceniono zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we frakcjonowanej syntezie kwasu cholowego po 12 tygodniach leczenia kolesewelamem lub placebo. Frakcyjna synteza kwasu cholowego reprezentuje względną ilość kwasu cholowego, która jest wytwarzana z nowo zsyntetyzowanego cholesterolu.
linii podstawowej i 12 tygodni
AUC glukagonu
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni

Zmiany AUC glukagonu w stosunku do wartości początkowej po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.

Wartości AUC obliczono metodą trapezową, stosując wszystkie wyniki z zakresu od 0 do 300 minut
linii podstawowej i 12 tygodni

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Hemoglobina glikozylowana (HbAlc)
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni
Zmiany HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.
linii podstawowej i 12 tygodni
AUC glukozy
Ramy czasowe: linii podstawowej i 12 tygodni

Zmiany wartości AUC glukozy w porównaniu z wartością wyjściową po 12 tygodniach leczenia placebo lub kolesewelamem.

Wartości AUC obliczono metodą trapezową, stosując wszystkie wyniki z zakresu od 0 do 300 minut
linii podstawowej i 12 tygodni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Carine Beysen

Śledczy

  • Główny śledczy: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 listopada 2007

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2009

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2009

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 stycznia 2008

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

16 stycznia 2008

Pierwszy wysłany (Oszacować)

17 stycznia 2008

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

12 października 2012

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

10 października 2012

Ostatnia weryfikacja

1 października 2012

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • KM-11A

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj