Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Mekanismer för glukossänkande effekt av Colesevelam HCl

10 oktober 2012 uppdaterad av: Carine Beysen

Effekter av Colesevelam HCl på leverinsulinkänslighet, glukoneogenes, glukosabsorption och lipidsyntes hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

Mekanismen genom vilken colesevelam HCl sänker glukos är inte känd. Kunskap om den potentiella verkningsmekanismen är viktig för att definiera läkemedlets roll bland orala antidiabetiska medel som är tillgängliga för användning hos patienter med diabetes. Syftet med denna studie är att ge insikt i verkningsmekanismerna för colesevelam HCl i T2DM. Mekanismerna av intresse inkluderar leverinsulinkänslighet, hastigheten för uppkomsten av exogent glukos och förändringar i inkretinhormonkoncentrationer.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Colesevelam HCl (marknadsförs i USA som WelChol®) är en icke-absorberad polymer som binder gallsyror i tarmen, hämmar deras återabsorption och är indicerad för att sänka lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) hos patienter med hyperkolesterolemi. När gallsyrapoolen utarmas, uppregleras leverenzymet kolesterol 7-(alfa)-hydroxylas, vilket ökar omvandlingen av kolesterol till gallsyror. Detta orsakar en ökad efterfrågan på kolesterol i levern, vilket resulterar i den dubbla effekten av att öka transkriptionen och aktiviteten av det kolesterolbiosyntetiska enzymet, hydroximetyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktas, och öka antalet leverlipoproteiner med låg densitet ( LDL)-receptorer. Dessa kompensatoriska effekter ökar clearance av LDL-C från blodet, vilket minskar serumnivåerna av LDL C (1; 2).

Nyligen har det visat sig att colesevelam HCl också förbättrar den glykemiska kontrollen hos patienter med T2DM som inte kontrolleras tillräckligt med metformin, sulfonylurea eller en kombination av de två läkemedlen (3). Verkningsmekanismen för sänkning av glukos är inte känd. Förbättrad glykemisk kontroll med colesevelam HCl-behandling kan bero på någon av flera mekanismer. Colesevelam HCl kan minska leverns insulinresistens och leda till en minskning av leverglukosproduktionen (HGP). Observationen av Schwartz et al (4) av signifikant reducerade plasmaglukoskoncentrationer vid fastande hos colesevelam-behandlade T2DM-patienter antyder en sådan minskning av HGP, eftersom fastande hyperglykemi är en direkt funktion av HGP. Colesevelam HCl kan också minska postprandial glukosabsorption. Förändringar i glukosabsorptionen med andra gallsyrabindare (BAS) (5) och gallsyror (6) har rapporterats.

När det gäller molekylära mediatorer av kolesevelam-effekten på glukosmetabolism, finns det avsevärda bevis som dyker upp om rollen av gallsyror och nukleära transkriptionsfaktorer, såsom farnesyl X-receptorn (FXR), i regleringen av glukos- och lipidmetabolism (7) (8) (9-15). Förändringar i cellulära lipider eller nukleära hormonreceptorer kan direkt förändra HGP även om mekanismer som leder till förändringar i leverns lipid- och glukosmetabolism av colesevelam HCl inte tidigare har undersökts.

Signifikanta förändringar i kolesterol- och gallsyrasynteshastigheter förväntas med kolesevelambehandling. BAS-behandling kan förändra det transhepatiska flödet och sammansättningsprofilen för den cirkulerande gallsyrapoolen (16), och därmed dess hydrofobicitet, och detta kan påverka aktiveringen av nukleära receptorer, inklusive FXR (17; 18). Bestämning av effekten av kolesevelambehandling på gallsyrasyntes kan ge bevis för dess metaboliska effekter. Effekterna på hepatisk fettsyrasyntes (de novo lipogenesis eller DNL) har inte undersökts och kan ge ytterligare bevis för en metabolisk effekt av colesevelam.

Specifika hypoteser om dess verkningssätt kommer att testas, med fokus på leverns glukosmetabolism och intestinal glukosabsorption.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

60

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • Walnut Creek, California, Förenta staterna, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Förenta staterna, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Förenta staterna, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

30 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

Försökspersoner som uppfyller följande kriterier vid screeningbesöket kommer att vara berättigade att delta i prövningen:

  • Har gett skriftligt informerat samtycke

  • Man eller kvinna

    1. Kvinnor i fertil ålder som använder godkänd preventivmetod:

      orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel; spiral; diafragma plus spermiedödande medel eller kvinnlig kondom plus spermiedödande medel

    2. Kvinnor i icke fertil ålder: hysterektomi, tubal ligering 6 månader före screening eller postmenopausal i minst 1 år
  • Tidigare diagnostiserad eller nydiagnostiserad med T2DM
  • Ålder 30 till 70 år, inklusive
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 och ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7-10%, inklusive (undantag mellan 6,7-7% kan registreras med förhandsgodkännande av SPONSOR)
  • Fastande plasmaglukos < 300 mg/dL
  • Dietkontrollerad eller på stabil dos av en sulfonylurea och/eller meglitinider och/eller metformin i ≥ 90 dagar före screening
  • Ingen historia av lever-, gall- eller tarmsjukdom (AST/ALT < 2X övre gräns för normalvärdet)
  • Normal TSH
  • Går med på att behålla sin vanliga kost och träningsrutin
  • Går med på att avstå från konsumtion av alkohol 48 timmar före start av infusioner (vecka 0 och vecka 12)

Exklusions kriterier:

Försökspersoner är uteslutna från deltagande i studien om något av följande kriterier gäller:

  • Typ 1-diabetes mellitus eller tidigare diabetisk ketoacidos
  • Behandling med andra lipidsänkande läkemedel än statiner
  • Behandling med statiner som inte varit stabila på 3 månader före screening
  • Behandling med colesevelam HCl, kolestyramin eller kolestipol för hyperlipidemi under de senaste 3 månaderna efter screening
  • Behandling med en tiazolidindion (TZD) när som helst
  • Behandling med akarbos när som helst
  • Behandling med insulin under de senaste 6 månaderna
  • Behandling med antibiotika under de senaste 3 månaderna
  • Behandling med någon medicin som påverkar lever- eller tarmfunktionen under de senaste 3 månaderna
  • Gravid
  • Amning
  • Har haft instabil vikt under de senaste 3 månaderna av screening (± 5 kg)
  • Historik med en allergisk eller toxisk reaktion mot colesevelam HCl
  • Historik med dysfagi, sväljningsstörningar eller tarmmotilitetsstörning
  • Serumtriglycerider ≥ 350 mg/dL vid screeningbesök (undantag upp till 500 mg/dl kan registreras med förhandsgodkännande av SPONSOR)
  • Serum LDL-C
  • Varje tillstånd eller terapi som, enligt utredarens uppfattning, utgör en risk för försökspersonen eller gör att deltagande inte ligger i försökspersonens bästa
  • Användning av något prövningsläkemedel inom 3 månader efter screening
  • Kronisk behandling med orala kortikosteroider när som helst eller akut behandling inom de senaste 3 månaderna
  • Historik med drog- eller alkoholmissbruk, är för närvarande en användare (inklusive "rekreationsanvändning") av alla olagliga droger, eller har en positiv urindrogscreening vid screening
  • Donerade en enhet blod inom 30 dagar före screening

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Dubbel

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Placebo-jämförare: Placebotablett 3 tabletter 2x/dag
Typ 2 diabetes mellitus patienter
Läkemedel: Placebo
Placebotabletter: 3 tabletter två gånger per dag
Experimentell: Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter 2x/dag
Typ 2 diabetes mellitus patienter
Läkemedel: Colesevelam HCL
Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter två gånger per dag
Andra namn:
  • WelChol

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fastande endogen glukosproduktion (EGP)
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Förändringar från baslinjen för fastande EGP efter 12 veckors placebo- eller colesevelambehandling.
baslinje och 12 veckor
Fastande glukoneogenes
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Ändring från baslinjen för fastande glukoneogenes efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.
baslinje och 12 veckor
Fastande glykogenolys
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Ändring från baslinjen för fastande glykogenolys efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.
baslinje och 12 veckor
Utseendehastighet av exogen glukos (glukosabsorption)
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Ändring från baslinjen av uppkomsten av oralt glukos efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam. Medelvärden erhållna mellan 0 och 300 min rapporteras.
baslinje och 12 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Total glukagonliknande peptid (GLP-1) area under kurvan (AUC)
Tidsram: baslinje och 12 veckor

Förändringar från baslinjen för total GLP-1 AUC efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-värden beräknades med trapetsmetoden med användning av alla resultat mellan 0 och 300 minuter
baslinje och 12 veckor
Totalt glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) AUC
Tidsram: baslinje och 12 veckor

Förändringar från baslinjen för total GIP-1 AUC efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-värden beräknades med trapetsmetoden med användning av alla resultat mellan 0 och 300 minuter
baslinje och 12 veckor
Fasting Fractional De Novo Lipogenesis (DNL)
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Förändringar från baslinjen i fastande fraktionerad DNL efter 12 veckors behandling med colesevelam eller placebo beräknades. Fraktionerad DNL representerar fraktionen av palmitat i lipoproteiner-triglycerider med mycket låg densitet (VLDL-TG) som nyligen syntetiserades.
baslinje och 12 veckor
Fastande fraktionerad kolesterolsyntes
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Förändringar från baslinjen i fastande fraktionerad kolesterolsyntes efter 12 veckors behandling med colesevelam eller placebo. Fraktionerad kolesterolsyntes representerar den fraktion av fritt kolesterol i plasma som nyligen syntetiserades.
baslinje och 12 veckor
Postprandial fraktionerad kolsyrasyntes
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Förändringar från baslinjen i fraktionerad kolsyrasyntes efter 12 veckors behandling med colesevelam eller placebo utvärderades. Fraktionerad cholsyrasyntes representerar den relativa mängden cholsyra som tillverkas av nysyntetiserat kolesterol.
baslinje och 12 veckor
Glukagon AUC
Tidsram: baslinje och 12 veckor

Förändringar från baslinjen för glukagon AUC efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-värden beräknades med trapetsmetoden med användning av alla resultat mellan 0 och 300 minuter
baslinje och 12 veckor

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Glykosylerat hemoglobin (HbAlc)
Tidsram: baslinje och 12 veckor
Förändringar från baslinjen för HbA1c efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.
baslinje och 12 veckor
Glukos AUC
Tidsram: baslinje och 12 veckor

Förändringar från baslinjen för glukos-AUC efter 12 veckors behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-värden beräknades med trapetsmetoden med användning av alla resultat mellan 0 och 300 minuter
baslinje och 12 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Carine Beysen

Utredare

  • Huvudutredare: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 november 2007

Primärt slutförande (Faktisk)

1 april 2009

Avslutad studie (Faktisk)

1 april 2009

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 januari 2008

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

16 januari 2008

Första postat (Uppskatta)

17 januari 2008

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

12 oktober 2012

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

10 oktober 2012

Senast verifierad

1 oktober 2012

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • KM-11A

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Placebo

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Kuwait

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera