Mecanismos do efeito redutor da glicose do colesevelam HCl

O colesevelam HCl (comercializado nos EUA como WelChol®) é um polímero não absorvido que se liga aos ácidos biliares no intestino, impedindo sua reabsorção, e é indicado para diminuir o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) em indivíduos com hipercolesterolemia. À medida que o pool de ácidos biliares se esgota, a enzima hepática colesterol 7-(alfa)-hidroxilase é regulada positivamente, aumentando a conversão de colesterol em ácidos biliares. Isso causa um aumento na demanda de colesterol no fígado, resultando no efeito duplo de aumentar a transcrição e a atividade da enzima biossintética do colesterol, hidroximetil-glutaril-coenzima A (HMG CoA) redutase, e aumentar o número de lipoproteínas de baixa densidade hepáticas. LDL) receptores. Esses efeitos compensatórios aumentam a depuração do LDL-C do sangue, diminuindo os níveis séricos de LDL C (1; 2).

Recentemente, foi demonstrado que o colesevelam HCl também melhora o controle glicêmico em indivíduos com DM2 que não são controlados adequadamente com metformina, sulfonilureia ou uma combinação das duas drogas (3). O mecanismo de ação para redução da glicose não é conhecido. O controle glicêmico aprimorado com o tratamento com colessevelam HCl pode ser devido a qualquer um dos vários mecanismos. Colesevelam HCl pode reduzir a resistência hepática à insulina e levar a uma diminuição na produção hepática de glicose (HGP). A observação de Schwartz et al (4) de concentrações plasmáticas de glicose em jejum significativamente reduzidas em pacientes com DM2 tratados com colessevelam sugere tal redução na HGP, já que a hiperglicemia em jejum é uma função direta da HGP. Colesevelam HCl também pode diminuir a absorção de glicose pós-prandial. Foram relatadas alterações na absorção de glicose com outros sequestrantes de ácidos biliares (BAS) (5) e ácidos biliares (6).

No que diz respeito aos mediadores moleculares do efeito do colesevelam no metabolismo da glicose, há evidências consideráveis ​​surgindo sobre o papel dos ácidos biliares e fatores de transcrição nuclear, como o receptor farnesil X (FXR), na regulação do metabolismo da glicose e lipídios (7) (8) (9-15). Alterações nos lipídios celulares ou receptores hormonais nucleares podem alterar diretamente o HGP, embora os mecanismos que levam a alterações no metabolismo hepático de lipídios e glicose pelo colesevelam HCl não tenham sido previamente investigados.

Mudanças significativas nas taxas de síntese de colesterol e ácidos biliares são esperadas com o tratamento com colessevelam. O tratamento com BAS pode alterar o fluxo trans-hepático e o perfil de composição do pool de ácidos biliares circulantes (16) e, portanto, sua hidrofobicidade, e isso pode afetar a ativação de receptores nucleares, incluindo FXR (17; 18). A determinação do efeito do tratamento com colesevelam na síntese de ácidos biliares pode fornecer evidências de seus efeitos metabólicos. Os efeitos na síntese hepática de ácidos graxos (lipogênese de novo ou DNL) não foram investigados e podem fornecer mais evidências de um efeito metabólico do colessevelam.

Hipóteses específicas sobre seu modo de ação serão testadas, com foco no metabolismo hepático da glicose e na absorção intestinal da glicose.