Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Mekanismer for glukosesænkende virkning af Colesevelam HCl

10. oktober 2012 opdateret af: Carine Beysen

Virkninger af Colesevelam HCl på leverinsulinfølsomhed, glukoneogenese, glukoseabsorption og lipidsyntese hos personer med type 2-diabetes mellitus

Den mekanisme, hvorved colesevelam HCl sænker glukose, er ikke kendt. Viden om den potentielle virkningsmekanisme er vigtig for at definere lægemidlets rolle blandt orale antidiabetiske midler, der er tilgængelige til brug hos personer med diabetes. Formålet med denne undersøgelse er at give indsigt i virkningsmekanismerne for colesevelam HCl i T2DM. Mekanismerne af interesse omfatter hepatisk insulinfølsomhed, hastigheden for fremkomst af eksogen glucose og ændringer i inkretinhormonkoncentrationer.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Colesevelam HCl (markedsført i USA som WelChol®) er en ikke-absorberet polymer, der binder galdesyrer i tarmen, hæmmer deres reabsorption og er indiceret til at sænke low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) hos personer med hyperkolesterolæmi. Efterhånden som galdesyrepuljen bliver opbrugt, opreguleres leverenzymet kolesterol 7-(alfa)-hydroxylase, hvilket øger omdannelsen af ​​kolesterol til galdesyrer. Dette forårsager en øget efterspørgsel efter kolesterol i leveren, hvilket resulterer i den dobbelte effekt af øget transkription og aktivitet af det kolesterolbiosyntetiske enzym, hydroxymethyl-glutaryl-coenzym A (HMG CoA)-reduktase, og øget antallet af hepatisk lavdensitetslipoprotein ( LDL) receptorer. Disse kompenserende virkninger øger clearance af LDL-C fra blodet, hvilket reducerer serum-LDL C-niveauer (1; 2).

For nylig har det vist sig, at colesevelam HCl også forbedrer den glykæmiske kontrol hos personer med T2DM, som ikke er kontrolleret tilstrækkeligt med metformin, sulfonylurinstof eller en kombination af de to lægemidler (3). Virkningsmekanismen for glukosesænkning er ikke kendt. Forbedret glykæmisk kontrol med colesevelam HCl-behandling kan skyldes en hvilken som helst af flere mekanismer. Colesevelam HCl kan reducere leverens insulinresistens og føre til et fald i hepatisk glucoseproduktion (HGP). Observationen af ​​Schwartz et al (4) af signifikant reducerede fastende plasmaglucosekoncentrationer hos colesevelam-behandlede T2DM-patienter tyder på en sådan reduktion i HGP, da fastende hyperglykæmi er en direkte funktion af HGP. Colesevelam HCl kan også nedsætte post-prandial glukoseabsorption. Ændringer i glucoseabsorption med andre galdesyrebindende midler (BAS) (5) og galdesyrer (6) er blevet rapporteret.

Med hensyn til molekylære mediatorer af colesevelam-effekten på glukosemetabolisme, er der betydelige beviser, der viser sig om galdesyrers og nukleare transkriptionsfaktorers rolle, såsom farnesyl X-receptoren (FXR), i reguleringen af ​​glukose- og lipidmetabolisme (7) (8) (9-15). Ændringer i cellulære lipider eller nukleare hormonreceptorer kan direkte ændre HGP, selvom mekanismer, der fører til ændringer i hepatisk lipid- og glucosemetabolisme af colesevelam HCl, ikke tidligere er blevet undersøgt.

Væsentlige ændringer i kolesterol- og galdesyresyntesehastigheder forventes ved behandling med colesevelam. BAS-behandling kan ændre den transhepatiske flux og sammensætningsprofilen af ​​den cirkulerende galdesyrepulje (16) og dermed dens hydrofobicitet, og dette kan påvirke aktiveringen af ​​nukleare receptorer, herunder FXR (17; 18). Bestemmelse af effekten af ​​colesevelam-behandling på galdesyresyntese kan give bevis for dens metaboliske virkninger. Virkningerne på hepatisk fedtsyresyntese (de novo lipogenesis eller DNL) er ikke blevet undersøgt og kan give yderligere bevis for en metabolisk effekt af colesevelam.

Specifikke hypoteser om dets virkemåde vil blive testet med fokus på hepatisk glukosemetabolisme og intestinal glukoseabsorption.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

60

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • Walnut Creek, California, Forenede Stater, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Forenede Stater, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

30 år til 70 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

Emner, der opfylder følgende kriterier ved screeningsbesøget, vil være berettiget til at deltage i forsøget:

  • Har givet skriftligt informeret samtykke

  • Mand eller kvinde

    1. Kvinder i den fødedygtige alder, som er på godkendt præventionsmetode:

      orale, injicerbare eller implanterbare hormonelle præventionsmidler; intrauterin enhed; diaphragma plus sæddræbende middel eller kvindeligt kondom plus sæddræbende middel

    2. Kvinder i ikke-fertil alder: hysterektomi, tubal ligering 6 måneder før screening eller postmenopausal i mindst 1 år
  • Tidligere diagnosticeret eller nydiagnosticeret med T2DM
  • Alder 30 til 70 år inklusive
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 og ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7-10%, inklusive (undtagelser mellem 6,7-7% kan tilmeldes med forudgående godkendelse af SPONSOR)
  • Fastende plasmaglukose < 300 mg/dL
  • Diætkontrolleret eller på stabil dosis af et sulfonylurinstof og/eller meglitinider og/eller metformin i ≥ 90 dage før screening
  • Ingen historie med lever-, galde- eller tarmsygdom (AST/ALT < 2X øvre grænse for normal værdi)
  • Normal TSH
  • Indvilliger i at opretholde deres almindelige kost- og træningsrutine
  • Indvilliger i at afstå fra indtagelse af alkohol 48 timer før start af infusioner (uge 0 og uge 12)

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner er udelukket fra deltagelse i undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

  • Type 1-diabetes mellitus eller historie med diabetisk ketoacidose
  • Behandling med anden lipidsænkende medicin end statiner
  • Behandling med statiner, der ikke har været stabile i 3 måneder før screening
  • Behandling med colesevelam HCl, kolestyramin eller colestipol for hyperlipidæmi inden for de sidste 3 måneder efter screening
  • Behandling med en thiazolidindion (TZD) til enhver tid
  • Behandling med akarbose til enhver tid
  • Behandling med insulin inden for de seneste 6 måneder
  • Behandling med antibiotika indenfor de sidste 3 måneder
  • Behandling med enhver medicin, der påvirker lever- eller tarmfunktionen inden for de sidste 3 måneder
  • Gravid
  • Amning
  • Har haft ustabil vægt inden for de sidste 3 måneders screening (± 5 kg)
  • Anamnese med en allergisk eller toksisk reaktion på colesevelam HCl
  • Anamnese med dysfagi, synkeforstyrrelser eller tarmmotilitetsforstyrrelser
  • Serumtriglycerider ≥ 350 mg/dL ved screeningsbesøg (undtagelser op til 500 mg/dl kan tilmeldes med forudgående godkendelse af SPONSOR)
  • Serum LDL-C
  • Enhver tilstand eller terapi, der efter investigatorens mening udgør en risiko for forsøgspersonen eller gør, at deltagelse ikke er i forsøgspersonens bedste interesse.
  • Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 3 måneder efter screening
  • Kronisk behandling med orale kortikosteroider til enhver tid eller akut behandling inden for de sidste 3 måneder
  • Historie med stof- eller alkoholmisbrug, er i øjeblikket en bruger (herunder "rekreativt brug") af ulovlige stoffer eller har en positiv urinstofscreening ved screening
  • Donerede en enhed blod inden for 30 dage før screening

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Placebo komparator: Placebotablet 3 tabletter 2x/dag
Type-2 diabetes mellitus patienter
Medicin: Placebo
Placebotabletter: 3 tabletter 2 gange dagligt
Eksperimentel: Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter 2x/dag
Type-2 diabetes mellitus patienter
Medicin: Colesevelam HCL
Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter 2 gange dagligt
Andre navne:
  • WelChol

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fastende endogen glukoseproduktion (EGP)
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændringer fra baseline for fastende EGP efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.
baseline og 12 uger
Fastende glukoneogenese
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændring fra baseline for fastende gluconeogenese efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.
baseline og 12 uger
Fastende glykogenolyse
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændring fra baseline for fastende glykogenolyse efter 12 ugers behandling med placebo eller colesevelam.
baseline og 12 uger
Forekomsthastighed af eksogen glukose (glukoseabsorption)
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændring fra baseline af forekomsten af ​​oral glucose efter 12 ugers behandling med placebo eller colesevelam. Gennemsnit af værdier opnået mellem 0 og 300 minutter er rapporteret.
baseline og 12 uger

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Total glukagonlignende peptid (GLP-1) areal under kurven (AUC)
Tidsramme: baseline og 12 uger

Ændringer fra baseline af total GLP-1 AUC efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.

AUC-værdier blev beregnet ved trapezmetoden under anvendelse af alle resultater mellem 0 og 300 minutter
baseline og 12 uger
Total glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP) AUC
Tidsramme: baseline og 12 uger

Ændringer fra baseline af total GIP-1 AUC efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.

AUC-værdier blev beregnet ved trapezmetoden under anvendelse af alle resultater mellem 0 og 300 minutter
baseline og 12 uger
Fasting Fractional De Novo Lipogenesis (DNL)
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændringer fra baseline i fastende fraktioneret DNL efter 12 ugers colesevelam- eller placebobehandling blev beregnet. Fraktioneret DNL repræsenterer fraktionen af ​​palmitat i lipoproteiner-triglycerider med meget lav densitet (VLDL-TG), der var nysyntetiseret.
baseline og 12 uger
Fastende fraktioneret kolesterolsyntese
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændringer fra baseline i fastende fraktioneret kolesterolsyntese efter 12 ugers colesevelam- eller placebobehandling. Fraktionel kolesterolsyntese repræsenterer den fraktion af frit kolesterol i plasma, der blev syntetiseret for nylig.
baseline og 12 uger
Postprandial fraktionel cholsyresyntese
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændringer fra baseline i fraktioneret cholsyresyntese efter 12 ugers colesevelam- eller placebobehandling blev evalueret. Fraktionel cholsyresyntese repræsenterer den relative mængde cholsyre, der er fremstillet af nyligt syntetiseret kolesterol.
baseline og 12 uger
Glukagon AUC
Tidsramme: baseline og 12 uger

Ændringer fra baseline for glucagon AUC efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.

AUC-værdier blev beregnet ved trapezmetoden under anvendelse af alle resultater mellem 0 og 300 minutter
baseline og 12 uger

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Glykosyleret hæmoglobin (HbAlc)
Tidsramme: baseline og 12 uger
Ændringer fra baseline af HbA1c efter 12 ugers behandling med placebo eller colesevelam.
baseline og 12 uger
Glukose AUC
Tidsramme: baseline og 12 uger

Ændringer fra baseline for glucose-AUC efter 12 ugers placebo- eller colesevelam-behandling.

AUC-værdier blev beregnet ved trapezmetoden under anvendelse af alle resultater mellem 0 og 300 minutter
baseline og 12 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Carine Beysen

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. november 2007

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. april 2009

Studieafslutning (Faktiske)

1. april 2009

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

8. januar 2008

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

16. januar 2008

Først opslået (Skøn)

17. januar 2008

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

12. oktober 2012

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

10. oktober 2012

Sidst verificeret

1. oktober 2012

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • KM-11A

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Placebo

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Japan

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner