Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Mekanismer for glukosesenkende effekt av Colesevelam HCl

10. oktober 2012 oppdatert av: Carine Beysen

Effekter av Colesevelam HCl på hepatisk insulinfølsomhet, glukoneogenese, glukoseabsorpsjon og lipidsyntese hos personer med type 2 diabetes mellitus

Mekanismen som colesevelam HCl senker glukose med er ikke kjent. Kunnskap om den potensielle virkningsmekanismen er viktig for å definere medikamentets rolle blant orale antidiabetiske midler tilgjengelig for bruk hos personer med diabetes. Målet med denne studien er å gi innsikt i virkningsmekanismene til colesevelam HCl i T2DM. Mekanismene av interesse inkluderer hepatisk insulinfølsomhet, hastigheten på utseendet av eksogen glukose og endringer i inkretinhormonkonsentrasjoner.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Colesevelam HCl (markedsført i USA som WelChol®) er en ikke-absorbert polymer som binder gallesyrer i tarmen, hindrer deres reabsorpsjon, og er indisert for å senke low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) hos personer med hyperkolesterolemi. Etter hvert som gallesyrebassenget blir oppbrukt, oppreguleres leverenzymet kolesterol 7-(alfa)-hydroksylase, noe som øker omdannelsen av kolesterol til gallesyrer. Dette forårsaker en økt etterspørsel etter kolesterol i leveren, noe som resulterer i den doble effekten av økende transkripsjon og aktivitet av det kolesterolbiosyntetiske enzymet, hydroksymetyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktase, og øke antall leverlipoproteiner med lav tetthet ( LDL) reseptorer. Disse kompensatoriske effektene øker clearance av LDL-C fra blodet, og reduserer serum LDL C-nivåer (1; 2).

Nylig er det vist at colesevelam HCl også forbedrer den glykemiske kontrollen hos personer med T2DM som ikke er tilstrekkelig kontrollert med metformin, sulfonylurea eller en kombinasjon av de to legemidlene (3). Virkningsmekanismen for glukosereduksjon er ikke kjent. Forbedret glykemisk kontroll med colesevelam HCl-behandling kan skyldes en av flere mekanismer. Colesevelam HCl kan redusere leverens insulinresistens og føre til en reduksjon i hepatisk glukoseproduksjon (HGP). Observasjonen av Schwartz et al (4) av signifikant reduserte fastende plasmaglukosekonsentrasjoner hos colesevelam-behandlede T2DM-pasienter antyder en slik reduksjon i HGP, da fastende hyperglykemi er en direkte funksjon av HGP. Colesevelam HCl kan også redusere post-prandial glukoseabsorpsjon. Endringer i glukoseabsorpsjon med andre gallesyrebindere (BAS) (5) og gallesyrer (6) er rapportert.

Når det gjelder molekylære mediatorer av colesevelam-effekten på glukosemetabolismen, er det betydelig bevis som dukker opp om rollen til gallesyrer og nukleære transkripsjonsfaktorer, slik som farnesyl X-reseptoren (FXR), i reguleringen av glukose- og lipidmetabolismen (7) (8) (9-15). Endringer i cellulære lipider eller nukleære hormonreseptorer kan endre HGP direkte, selv om mekanismer som fører til endringer i hepatisk lipid- og glukosemetabolisme av colesevelam HCl ikke tidligere har blitt undersøkt.

Betydelige endringer i kolesterol- og gallesyresyntesehastigheter forventes ved behandling med colesevelam. BAS-behandling kan endre den transhepatiske fluksen og sammensetningsprofilen til den sirkulerende gallesyrepoolen (16), og dermed dens hydrofobisitet, og dette kan påvirke aktiveringen av nukleære reseptorer, inkludert FXR (17; 18). Bestemmelse av effekten av colesevelambehandling på gallesyresyntese kan gi bevis for dens metabolske effekter. Effektene på hepatisk fettsyresyntese (de novo lipogenesis eller DNL) har ikke blitt undersøkt og kan gi ytterligere bevis for en metabolsk effekt av colesevelam.

Spesifikke hypoteser om dens virkemåte vil bli testet, med fokus på hepatisk glukosemetabolisme og intestinal glukoseabsorpsjon.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

60

Fase

  • Ikke aktuelt

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Walnut Creek, California, Forente stater, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Forente stater, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Forente stater, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

30 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Emner som oppfyller følgende kriterier ved screeningbesøket vil være kvalifisert til å delta i forsøket:

  • Har gitt skriftlig informert samtykke

  • Mann eller kvinne

    1. Kvinner i fertil alder som bruker godkjent prevensjonsmetode:

      orale, injiserbare eller implanterbare hormonelle prevensjonsmidler; intrauterin enhet; diafragma pluss sæddrepende middel eller kvinnelig kondom pluss sæddrepende middel

    2. Kvinner i ikke-fertil alder: hysterektomi, tubal ligering 6 måneder før screening eller postmenopausal i minst 1 år
  • Tidligere diagnostisert eller nylig diagnostisert med T2DM
  • Alder 30 til 70 år, inkludert
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 og ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7–10 %, inklusive (unntak mellom 6,7–7 % kan registreres med forhåndsgodkjenning fra SPONSOR)
  • Fastende plasmaglukose < 300 mg/dL
  • Diettkontrollert eller på stabil dose av et sulfonylurea og/eller meglitinider og/eller metformin i ≥ 90 dager før screening
  • Ingen historie med lever-, galle- eller tarmsykdom (AST/ALT < 2X øvre grense for normalverdi)
  • Normal TSH
  • Godtar å opprettholde sin vanlige kostholds- og treningsrutine
  • Godtar å avstå fra inntak av alkohol 48 timer før start av infusjoner (uke 0 og uke 12)

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner er ekskludert fra deltakelse i studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

  • Type 1 diabetes mellitus eller historie med diabetisk ketoacidose
  • Behandling med andre lipidsenkende medisiner enn statiner
  • Behandling med statiner som ikke har vært stabile på 3 måneder før screening
  • Behandling med colesevelam HCl, kolestyramin eller kolestipol for hyperlipidemi innen de siste 3 månedene etter screening
  • Behandling med tiazolidindion (TZD) når som helst
  • Behandling med akarbose når som helst
  • Behandling med insulin de siste 6 månedene
  • Behandling med antibiotika de siste 3 måneder
  • Behandling med medisiner som påvirker lever- eller tarmfunksjonen i løpet av de siste 3 månedene
  • Gravid
  • Amming
  • Har hatt ustabil vekt i løpet av de siste 3 månedene med screening (± 5 kg)
  • Anamnese med en allergisk eller giftig reaksjon på colesevelam HCl
  • Historie med dysfagi, svelgeforstyrrelser eller tarmmotilitetsforstyrrelser
  • Serumtriglyserider ≥ 350 mg/dL ved screeningbesøk (unntak opptil 500 mg/dl kan registreres med forhåndsgodkjenning av SPONSOR)
  • Serum LDL-C
  • Enhver tilstand eller terapi som etter etterforskerens mening utgjør en risiko for forsøkspersonen eller gjør deltakelse ikke i forsøkspersonens beste.
  • Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel innen 3 måneder etter screening
  • Kronisk behandling med orale kortikosteroider til enhver tid eller akutt behandling innen de siste 3 måneder
  • Historikk med narkotika- eller alkoholmisbruk, er for tiden en bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige stoffer, eller har en positiv undersøkelse av stoffet i urin ved screening
  • Donerte en enhet blod innen 30 dager før screening

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Dobbelt

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Placebo komparator: Placebotablett 3 tabletter 2x/dag
Type 2 diabetes mellitus pasienter
Legemiddel: Placebo
Placebotabletter: 3 tabletter to ganger daglig
Eksperimentell: Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter 2x/dag
Type 2 diabetes mellitus pasienter
Legemiddel: Colesevelam HCL
Colesevelam HCL 625 mg: 3 tabletter to ganger daglig
Andre navn:
  • WelChol

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fastende endogen glukoseproduksjon (EGP)
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endringer fra baseline av fastende EGP etter 12 uker med placebo- eller colesevelam-behandling.
baseline og 12 uker
Fastende glukoneogenese
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endring fra baseline for fastende glukoneogenese etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.
baseline og 12 uker
Fastende glykogenolyse
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endring fra baseline for fastende glykogenolyse etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.
baseline og 12 uker
Forekomsthastighet av eksogen glukose (glukoseabsorpsjon)
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endring fra baseline av forekomsten av oral glukose etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam. Gjennomsnitt av verdier oppnådd mellom 0 og 300 minutter er rapportert.
baseline og 12 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Totalt glukagonlignende peptid (GLP-1) areal under kurven (AUC)
Tidsramme: baseline og 12 uker

Endringer fra baseline av total GLP-1 AUC etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-verdier ble beregnet ved hjelp av trapesmetoden ved bruk av alle resultater mellom 0 og 300 minutter
baseline og 12 uker
Totalt glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP) AUC
Tidsramme: baseline og 12 uker

Endringer fra baseline av total GIP-1 AUC etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-verdier ble beregnet ved hjelp av trapesmetoden ved bruk av alle resultater mellom 0 og 300 minutter
baseline og 12 uker
Fasting Fractional De Novo Lipogenesis (DNL)
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endringer fra baseline i fastende fraksjonert DNL etter 12 uker med colesevelam eller placebobehandling ble beregnet. Fraksjonert DNL representerer fraksjonen av palmitat i lipoproteiner-triglyserider med svært lav tetthet (VLDL-TG) som nylig ble syntetisert.
baseline og 12 uker
Fastende fraksjonert kolesterolsyntese
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endringer fra baseline i fastende fraksjonert kolesterolsyntese etter 12 uker med colesevelam eller placebobehandling. Fraksjonert kolesterolsyntese representerer fraksjonen av fritt kolesterol i plasma som nylig ble syntetisert.
baseline og 12 uker
Postprandial fraksjonell kolsyresyntese
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endringer fra baseline i fraksjonert kolsyresyntese etter 12 uker med colesevelam eller placebobehandling ble evaluert. Fraksjonert cholsyresyntese representerer den relative mengden cholsyre som er laget av nylig syntetisert kolesterol.
baseline og 12 uker
Glukagon AUC
Tidsramme: baseline og 12 uker

Endringer fra baseline for glukagon AUC etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-verdier ble beregnet ved hjelp av trapesmetoden ved bruk av alle resultater mellom 0 og 300 minutter
baseline og 12 uker

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Glykosylert hemoglobin (HbAlc)
Tidsramme: baseline og 12 uker
Endringer fra baseline av HbA1c etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.
baseline og 12 uker
Glukose AUC
Tidsramme: baseline og 12 uker

Endringer fra baseline for glukose-AUC etter 12 ukers behandling med placebo eller colesevelam.

AUC-verdier ble beregnet ved hjelp av trapesmetoden ved bruk av alle resultater mellom 0 og 300 minutter
baseline og 12 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Carine Beysen

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. november 2007

Primær fullføring (Faktiske)

1. april 2009

Studiet fullført (Faktiske)

1. april 2009

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

8. januar 2008

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. januar 2008

Først lagt ut (Anslag)

17. januar 2008

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

12. oktober 2012

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. oktober 2012

Sist bekreftet

1. oktober 2012

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • KM-11A

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Placebo

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Venezuela

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere