Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Mechanismy účinku Colesevelamu HCl na snížení hladiny glukózy

10. října 2012 aktualizováno: Carine Beysen

Účinky Colesevelamu HCl na jaterní citlivost na inzulín, glukoneogenezi, absorpci glukózy a syntézu lipidů u pacientů s diabetem mellitus 2.

Mechanismus, kterým kolesevelam HCl snižuje glukózu, není znám. Znalost potenciálního mechanismu účinku je důležitá pro definování role léku mezi perorálními antidiabetiky dostupnými pro použití u subjektů s diabetem. Cílem této studie je poskytnout vhled do mechanismů účinku kolesevelamu HCl u T2DM. Mechanismy zájmu zahrnují citlivost jater na inzulín, rychlost výskytu exogenní glukózy a změny koncentrací inkretinových hormonů.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Colesevelam HCl (prodávaný v USA jako WelChol®) je neabsorbovaný polymer, který váže žlučové kyseliny ve střevě, čímž brání jejich reabsorpci, a je indikován ke snížení cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL-C) u subjektů s hypercholesterolemií. Jak se zásoba žlučových kyselin vyčerpá, jaterní enzym cholesterol 7-(alfa)-hydroxyláza je upregulován, což zvyšuje přeměnu cholesterolu na žlučové kyseliny. To způsobuje zvýšenou potřebu cholesterolu v játrech, což má za následek dvojí účinek zvýšení transkripce a aktivity enzymu biosyntézy cholesterolu, hydroxymethyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktázy, a zvýšení počtu jaterních lipoproteinů s nízkou hustotou ( LDL) receptory. Tyto kompenzační účinky zvyšují clearance LDL-C z krve a snižují hladiny LDL C v séru (1; 2).

Nedávno se ukázalo, že kolesevelam HCl také zlepšuje kontrolu glykémie u subjektů s T2DM, kteří nejsou dostatečně kontrolováni metforminem, sulfonylureou nebo kombinací těchto dvou léků (3). Mechanismus účinku na snižování glukózy není znám. Zlepšená kontrola glykémie při léčbě kolesevelamem HCl může být způsobena některým z několika mechanismů. Colesevelam HCl by mohl snížit jaterní inzulínovou rezistenci a vést ke snížení produkce glukózy v játrech (HGP). Pozorování Schwartze et al (4) významně snížených plazmatických koncentrací glukózy nalačno u pacientů s T2DM léčených kolesevelamem naznačuje takové snížení HGP, protože hyperglykémie nalačno je přímou funkcí HGP. Colesevelam HCl by také mohl snížit postprandiální absorpci glukózy. Byly hlášeny změny v absorpci glukózy u jiných sekvestrantů žlučových kyselin (BAS) (5) a žlučových kyselin (6).

Pokud jde o molekulární mediátory účinku kolesevelamu na metabolismus glukózy, objevují se značné důkazy o úloze žlučových kyselin a jaderných transkripčních faktorů, jako je farnesyl X receptor (FXR), v regulaci metabolismu glukózy a lipidů (7). (8) (9-15). Změny v buněčných lipidech nebo jaderných hormonálních receptorech mohou přímo změnit HGP, ačkoli mechanismy vedoucí ke změnám jaterního metabolismu lipidů a glukózy pomocí kolesevelamu HCl nebyly dosud zkoumány.

Při léčbě kolesevelamem se očekávají významné změny v rychlosti syntézy cholesterolu a žlučových kyselin. Léčba BAS může změnit transhepatický tok a profil složení cirkulující zásoby žlučových kyselin (16), a tím i její hydrofobicitu, a to může ovlivnit aktivaci nukleárních receptorů, včetně FXR (17; 18). Stanovení účinku léčby kolesevelamem na syntézu žlučových kyselin může poskytnout důkaz o jeho metabolických účincích. Účinky na syntézu mastných kyselin v játrech (de novo lipogeneze nebo DNL) nebyly zkoumány a mohou poskytnout další důkazy pro metabolický účinek kolesevelamu.

Budou testovány konkrétní hypotézy o jeho mechanismu účinku se zaměřením na jaterní metabolismus glukózy a střevní absorpci glukózy.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

60

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Walnut Creek, California, Spojené státy, 94598
        • Diablo Clinical Research, Inc
    • Florida
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33014
        • Clinical Pharmacology of Miami, Inc
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
        • Diabetes & Glandular Disease Research Associates

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

30 let až 70 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

Subjekty splňující následující kritéria při screeningové návštěvě se budou moci zúčastnit studie:

  • Dát písemný informovaný souhlas

  • Muž nebo žena

    1. Ženy ve fertilním věku, které používají schválenou metodu antikoncepce:

      orální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; nitroděložní tělísko; bránice plus spermicid nebo ženský kondom plus spermicid

    2. Ženy, které nemohou otěhotnět: hysterektomie, podvázání vejcovodů 6 měsíců před screeningem nebo po menopauze po dobu alespoň 1 roku
  • Dříve diagnostikovaný nebo nově diagnostikovaný T2DM
  • Věk 30 až 70 let včetně
  • BMI ≥ 18,5 kg/m2 a ≤ 40 kg/m2
  • HbA1C 7-10% včetně (výjimky mezi 6,7-7% mohou být zapsány s předchozím souhlasem SPONZORA)
  • Plazmatická glukóza nalačno < 300 mg/dl
  • Dieta kontrolovaná nebo na stabilní dávce sulfonylmočoviny a/nebo meglitinidů a/nebo metforminu po dobu ≥ 90 dnů před screeningem
  • Žádné onemocnění jater, žlučových cest nebo střev (AST/ALT < 2x horní hranice normální hodnoty)
  • Normální TSH
  • Souhlasí s dodržováním pravidelné stravy a cvičení
  • Souhlasí s tím, že se zdrží konzumace alkoholu 48 hodin před zahájením infuzí (týden 0 a týden 12)

Kritéria vyloučení:

Subjekty jsou vyloučeny z účasti ve studii, pokud platí některé z následujících kritérií:

  • Diabetes mellitus 1. typu nebo anamnéza diabetické ketoacidózy
  • Léčba léky snižujícími hladinu lipidů jinými než statiny
  • Léčba statiny, které nebyly stabilní po dobu 3 měsíců před screeningem
  • Léčba hyperlipidemie kolesevelamem HCl, cholestyraminem nebo kolestipolem během posledních 3 měsíců po screeningu
  • Léčba thiazolidindionem (TZD) kdykoli
  • Léčba akarbózou kdykoli
  • Léčba inzulínem v posledních 6 měsících
  • Léčba antibiotiky během posledních 3 měsíců
  • Léčba jakýmikoli léky ovlivňujícími funkci jater nebo střev během posledních 3 měsíců
  • Těhotná
  • Kojení
  • Měl nestabilní váhu během posledních 3 měsíců screeningu (± 5 kg)
  • Anamnéza alergické nebo toxické reakce na kolesevelam HCl
  • Dysfagie, poruchy polykání nebo poruchy střevní motility v anamnéze
  • Sérové ​​triglyceridy ≥ 350 mg/dl při screeningové návštěvě (výjimky až do 500 mg/dl mohou být zapsány s předchozím souhlasem SPONSOR)
  • LDL-C v séru
  • Jakýkoli stav nebo terapie, která podle názoru zkoušejícího představuje riziko pro subjekt nebo způsobuje, že účast není v nejlepším zájmu subjektu
  • Použití jakéhokoli hodnoceného léku do 3 měsíců od screeningu
  • Chronická léčba perorálními kortikosteroidy kdykoli nebo akutní léčba během posledních 3 měsíců
  • Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu, je v současné době uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo má pozitivní test na přítomnost drog v moči při screeningu
  • Daroval jednotku krve do 30 dnů před screeningem

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Komparátor placeba: Placebo tableta 3 tablety 2x/den
Pacienti s diabetes mellitus 2
Lék: Placebo
Placebo tablety: 3 tablety dvakrát denně
Experimentální: Colesevelam HCL 625 mg: 3 tablety 2x/den
Pacienti s diabetes mellitus 2
Lék: Colesevelam HCL
Colesevelam HCL 625 mg: 3 tablety dvakrát denně
Ostatní jména:
  • WelChol

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Endogenní produkce glukózy na lačno (EGP)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změny od výchozí hodnoty EGP nalačno po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.
výchozí stav a 12 týdnů
Glukoneogeneze nalačno
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změna od výchozí hodnoty glukoneogeneze nalačno po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.
výchozí stav a 12 týdnů
Glykogenolýza nalačno
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změna od výchozí hodnoty glykogenolýzy nalačno po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.
výchozí stav a 12 týdnů
Míra výskytu exogenní glukózy (absorpce glukózy)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změna rychlosti výskytu perorální glukózy oproti výchozí hodnotě po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem. Uvádí se průměr hodnot získaných mezi 0 a 300 min.
výchozí stav a 12 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celková plocha glukagonu podobného peptidu (GLP-1) pod křivkou (AUC)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů

Změny od výchozí hodnoty celkové AUC GLP-1 po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.

Hodnoty AUC byly vypočteny lichoběžníkovou metodou za použití všech výsledků mezi 0 a 300 minutami
výchozí stav a 12 týdnů
Celkový glukózo-dependentní inzulínotropní polypeptid (GIP) AUC
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů

Změny od výchozí hodnoty celkové GIP-1 AUC po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.

Hodnoty AUC byly vypočteny lichoběžníkovou metodou za použití všech výsledků mezi 0 a 300 minutami
výchozí stav a 12 týdnů
Frakční de novo lipogeneze nalačno (DNL)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Byly vypočteny změny od výchozí hodnoty ve frakční DNL nalačno po 12 týdnech léčby kolesevelamem nebo placebem. Frakční DNL představuje frakci palmitátu v lipoproteinech-triglyceridech s velmi nízkou hustotou (VLDL-TG), která byla nově syntetizována.
výchozí stav a 12 týdnů
Syntéza frakčního cholesterolu nalačno
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změny od výchozí hodnoty ve frakční syntéze cholesterolu nalačno po 12 týdnech léčby kolesevelamem nebo placebem. Frakční syntéza cholesterolu představuje podíl volného cholesterolu v plazmě, který byl nově syntetizován.
výchozí stav a 12 týdnů
Postprandiální frakční syntéza kyseliny cholové
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Byly hodnoceny změny od výchozí hodnoty ve frakční syntéze kyseliny cholové po 12 týdnech léčby kolesevelamem nebo placebem. Frakční syntéza kyseliny cholové představuje relativní množství kyseliny cholové, která je vyrobena z nově syntetizovaného cholesterolu.
výchozí stav a 12 týdnů
AUC glukagonu
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů

Změny od výchozí hodnoty AUC glukagonu po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.

Hodnoty AUC byly vypočteny lichoběžníkovou metodou za použití všech výsledků mezi 0 a 300 minutami
výchozí stav a 12 týdnů

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Glykosylovaný hemoglobin (HbAlc)
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů
Změny od výchozí hodnoty HbA1c po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.
výchozí stav a 12 týdnů
AUC glukózy
Časové okno: výchozí stav a 12 týdnů

Změny od výchozí hodnoty AUC glukózy po 12 týdnech léčby placebem nebo kolesevelamem.

Hodnoty AUC byly vypočteny lichoběžníkovou metodou za použití všech výsledků mezi 0 a 300 minutami
výchozí stav a 12 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Carine Beysen

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Carine Beysen, PhD, KineMed

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. listopadu 2007

Primární dokončení (Aktuální)

1. dubna 2009

Dokončení studie (Aktuální)

1. dubna 2009

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. ledna 2008

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

16. ledna 2008

První zveřejněno (Odhad)

17. ledna 2008

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

12. října 2012

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

10. října 2012

Naposledy ověřeno

1. října 2012

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • KM-11A

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Zambia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit