- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00661453
CARNIVAL Typ I: Valproinsäure und Carnitin bei Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie (SMA) Typ I
Phase-I/II-Studie zu Valproinsäure und Carnitin bei Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie Typ I (CARNI-VAL Typ I)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine genetische Erkrankung, die zu schwerer Muskelschwäche führt. Es ist eine der häufigsten Erkrankungen, die Muskelschwäche bei Kindern verursacht. Patienten mit SMA entwickeln meist als Babys oder Kleinkinder eine Schwäche. Die meisten Menschen mit SMA verlieren im Laufe der Zeit allmählich an Muskelkraft und -fähigkeit. Babys mit der schweren infantilen Form von SMA, SMA Typ I, verlieren normalerweise innerhalb weniger Wochen oder Monate schnell an Fähigkeiten und Kräften.
Valproinsäure (VPA) ist ein Arzneimittel, das seit vielen Jahren zur Behandlung von Patienten mit Epilepsie eingesetzt wird. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass VPA in der Lage sein könnte, die Expression einer Backup-Kopie des SMN-Gens in Zelllinien von SMA-Patienten hochzuregulieren. Darüber hinaus deuten einige vorläufige Daten darauf hin, dass es das Überleben in Tiermodellen von SMA verlängern könnte. Da VPA Carnitin bei Kindern mit SMA Typ I abbauen kann, wird Carnitin hinzugefügt, um eine mögliche Toxizität zu verhindern.
In dieser multizentrischen Studie werden wir die Auswirkungen von VPA/Carnitin auf Säuglinge mit SMA Typ I untersuchen. Bei jedem Studienbesuch wird eine Vielzahl von Ergebnismessungen, einschließlich der Bewertung der Sicherheit, durchgeführt, um den Krankheitsverlauf zu verfolgen. Das Protokoll umfasst zwei Baseline-Besuche über einen Zeitraum von zwei Wochen, zwei klinische Bewertungen der Medikation nach 3 und 6 Monaten und dann 6 Monate zusätzliche telefonische Nachsorge. Die Gesamtdauer der Studie beträgt etwa 12 Monate.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Cologne, Deutschland, 50924
- Klinikum der Universität zu Köln
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Quebec
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Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1C5
- Hospital Sainte-Justine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
- Johns Hopkins University
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Michigan
-
Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
- Children's Hospital of Michigan
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
- Ohio State University Medical Center, Dept. of Neurology
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84132
- University of Utah/Primary Children's Medical Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53792-9988
- University of Wisconsin Children's Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Labordokumentation der SMN-Mutation/Deletion im Einklang mit einer genetischen Diagnose von SMA
- Klinische Diagnose von SMA Typ I
- Alter 2 Wochen bis 12 Monate
- Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten
Ausschlusskriterien:
- Jeder klinische oder laborchemische Nachweis einer Leber- oder Bauchspeicheldrüseninsuffizienz.
- Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation gezogen wurden und zeigen:
Lebertransaminasen (AST, ALT), Lipase, Amylase: > 1,5 x ULN Leukozytenzahl: < 3 Neutropenie: < 1 Thrombozyten: < 100 K Hämatokrit: < 30, anhaltend über einen Zeitraum von 30 Tagen
- Schwere Erkrankung, die innerhalb von zwei Wochen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
- Verwendung von Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschreibung, die den VPA- oder Carnitinstoffwechsel beeinträchtigen; die die potenziellen Risiken von VPA oder Carnitin erhöhen; oder von denen angenommen wird, dass sie eine positive Wirkung in SMA-Tiermodellen oder humanen neuromuskulären Erkrankungen haben, einschließlich Riluzol, Valproinsäure, Hydroxyharnstoff, orale Anwendung von Albuterol, Natriumphenylbutyrat, Butyratderivate, Kreatinin, Wachstumshormon, anabole Steroide, Probenecid, oral oder parenteral Anwendung von Kortikosteroiden zu Beginn oder Wirkstoffe, die voraussichtlich die Muskelkraft erhöhen oder verringern, oder Wirkstoffe mit vermuteter Hemmung der Histon-Deacetylase (HDAC).
- Säuglinge, die innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt an einer Behandlungsstudie für SMA teilgenommen haben oder die im Laufe dieser Studie an einer anderen Behandlungsstudie teilnehmen werden.
- Keine Reisebereitschaft für Studienleistungen.
- Begleiterkrankungen, die der Anwendung von VPA/Carnitin oder Reisen zum und vom Studienort widersprechen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: 1
Alle Patienten erhalten VPA und Carnitin.
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Medikament: Valproinsäure und Levocarnitin; Sirup; Die Dosierung erfolgt nach Gewicht
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Laborsicherheitsdaten
Zeitfenster: -2 Wochen, + 2 Wochen, 3 Monate, 6 Monate
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-2 Wochen, + 2 Wochen, 3 Monate, 6 Monate
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Anthropometrische Maße des Ernährungszustands (Body-Mass-Index [BMI] Z-Scores, Verhältnis von Gewicht zu Länge, Mager-/Fettmasse über DEXA, Wachstumsparameter und Maße der Trizepshautfalte)
Zeitfenster: -2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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-2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Zeit bis zum Tod oder Beatmungsabhängigkeit (definiert als >16 Stunden/Tag)
Zeitfenster: monatlich
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monatlich
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Primary Caregiver Functional Rating Scale for SMA Type I Subjects (PCFRS)
Zeitfenster: Zeit 0 und monatlich für 12 Monate
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Zeit 0 und monatlich für 12 Monate
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Funktionelle motorische Bewertungen: TIMPSI-Scores
Zeitfenster: -2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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-2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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Quantitative SMN-mRNA- und Proteinmessungen
Zeitfenster: -2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate oder 6 Monate
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-2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate oder 6 Monate
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Maximale ulnare CMAP-Amplitude/-Fläche und MUNE
Zeitfenster: -2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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-2 Wochen, Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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Ganzkörper-DEXA-Scanning für fettfreie Körpermasse und Gesamtknochenmineraldichte/-gehalt
Zeitfenster: -2 Wochen oder Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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-2 Wochen oder Zeit 0, 3 Monate, 6 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Kathryn Swoboda, M.D., University of Utah
- Studienleiter: Sandra P Reyna, M.D., Families of Spinal Muscular Atrophy
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. doi: 10.1002/ana.20473.
- Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep;152(3):1107-36. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663792. No abstract available.
- American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 15;166(4):518-624. doi: 10.1164/rccm.166.4.518. No abstract available.
- Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978 Dec;15(6):409-13. doi: 10.1136/jmg.15.6.409.
- Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, Burghes AH, Prior TW. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002 Jan-Feb;4(1):20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004.
- Brahe C, Bertini E. Spinal muscular atrophies: recent insights and impact on molecular diagnosis. J Mol Med (Berl). 1996 Oct;74(10):555-62. doi: 10.1007/s001090050059.
- Roberts DF, Chavez J, Court SD. The genetic component in child mortality. Arch Dis Child. 1970 Feb;45(239):33-8. doi: 10.1136/adc.45.239.33.
- Czeizel A, Hamula J. A hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J Med Genet. 1989 Dec;26(12):761-3. doi: 10.1136/jmg.26.12.761.
- Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19-29. doi: 10.1016/0960-8966(91)90039-u.
- Merlini L, Stagni SB, Marri E, Granata C. Epidemiology of neuromuscular disorders in the under-20 population in Bologna Province, Italy. Neuromuscul Disord. 1992;2(3):197-200. doi: 10.1016/0960-8966(92)90006-r.
- Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980 Apr 26;1(8174):919-22. doi: 10.1016/s0140-6736(80)90847-8.
- Bromberg MB, Swoboda KJ. Motor unit number estimation in infants and children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2002 Mar;25(3):445-7. doi: 10.1002/mus.10050.
- Crawford TO. From enigmatic to problematic: the new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology. 1996 Feb;46(2):335-40. doi: 10.1212/wnl.46.2.335. No abstract available.
- Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, Lehner T, Penchaszadeh GK, Daniels RJ, Byth BC, Knowles J, Hislop JE, Shapira Y, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature. 1990 Jun 28;345(6278):823-5. doi: 10.1038/345823a0.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994 Jun 3;264(5164):1474-7. doi: 10.1126/science.7910982.
- Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, Prior TW, Androphy EJ, Burghes AH, McPherson JD. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999 Jul;8(7):1177-83. doi: 10.1093/hmg/8.7.1177.
- Campbell L, Potter A, Ignatius J, Dubowitz V, Davies K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am J Hum Genet. 1997 Jul;61(1):40-50. doi: 10.1086/513886.
- Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):265-9. doi: 10.1038/ng0797-265.
- Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, Parsons DW, Andreassi C, Le TT, Jablonka S, Schrank B, Rossoll W, Prior TW, Morris GE, Burghes AH. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn(-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000 Feb 12;9(3):333-9. doi: 10.1093/hmg/9.3.333. Erratum In: Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2648. Rossol, W [corrected to Rossoll, W].
- Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358-68. doi: 10.1086/338627. Epub 2001 Dec 21.
- Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell. 1997 Sep 19;90(6):1023-9. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80368-2.
- Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 14;98(17):9808-13. doi: 10.1073/pnas.171105098.
- Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet. 2001 Nov 15;10(24):2841-9. doi: 10.1093/hmg/10.24.2841.
- Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2481-9. doi: 10.1093/hmg/ddg256. Epub 2003 Jul 29.
- Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):59-65. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201102.
- Bohmer T, Rydning A, Solberg HE. Carnitine levels in human serum in health and disease. Clin Chim Acta. 1974 Nov 20;57(1):55-61. doi: 10.1016/0009-8981(74)90177-6. No abstract available.
- Brooks H, Goldberg L, Holland R, Klein M, Sanzari N, DeFelice S. Carnitine-induced effects on cardiac and peripheral hemodynamics. J Clin Pharmacol. 1977 Oct;17(10 Pt 1):561-8. doi: 10.1177/009127007701701003. No abstract available.
- Christiansen RZ, Bremer J. Active transport of butyrobetaine and carnitine into isolated liver cells. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 2;448(4):562-77. doi: 10.1016/0005-2736(76)90110-3.
- Lindstedt S, Lindstedt G. Distribution and Excretion of Carnitine in the Rat. Acta. Chem. Scand. 1961;15:701-702
- Rebouche CJ, Engel AG. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc. 1983 Aug;58(8):533-40.
- Rebouche CJ, Paulson DJ. Carnitine metabolism and function in humans. Annu Rev Nutr. 1986;6:41-66. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.000353.
- Igarashi N, Sato T, Kyouya S. Secondary carnitine deficiency in handicapped patients receiving valproic acid and/or elemental diet. Acta Paediatr Jpn. 1990 Apr;32(2):139-45. doi: 10.1111/j.1442-200x.1990.tb00799.x.
- Thurston JH, Hauhart RE. Amelioration of adverse effects of valproic acid on ketogenesis and liver coenzyme A metabolism by cotreatment with pantothenate and carnitine in developing mice: possible clinical significance. Pediatr Res. 1992 Apr;31(4 Pt 1):419-23. doi: 10.1203/00006450-199204000-00023.
- Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the pathogenesis of valproic acid-associated carnitine deficiency. Pediatr Res. 1993 Sep;34(3):281-7. doi: 10.1203/00006450-199309000-00008.
- Melegh B, Pap M, Morava E, Molnar D, Dani M, Kurucz J. Carnitine-dependent changes of metabolic fuel consumption during long-term treatment with valproic acid. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):317-21. doi: 10.1016/s0022-3476(94)70218-7.
- Tein I, Xie ZW. Reversal of valproic acid-associated impairment of carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Oct 28;204(2):753-8. doi: 10.1006/bbrc.1994.2523.
- Van Wouwe JP. Carnitine deficiency during valproic acid treatment. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(3):211-4.
- Evangeliou A, Vlassopoulos D. Carnitine metabolism and deficit--when supplementation is necessary? Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):211-9. doi: 10.2174/1389201033489829.
- Coulter DL. Carnitine deficiency: a possible mechanism for valproate hepatotoxicity. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):689. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92209-8. No abstract available.
- Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol. 1991 Jan;6(1):7-14. doi: 10.1177/088307389100600102.
- Scriver C, Beautet A, Sly W, Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 1989
- Schaub J, Van Hoof F, Vis H. Inborn Errors of Metabolism. New York: Raven Press, 1991
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- Enzym-Inhibitoren
- Beruhigende Agenten
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- GABA-Agenten
- Antikonvulsiva
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- IND 79276
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Allergopharma GmbH & Co. KGAbgeschlossen
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Allergy TherapeuticsAbgeschlossen
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Allergy TherapeuticsAbgeschlossenTyp-I-ÜberempfindlichkeitVereinigte Staaten, Kanada, Vereinigtes Königreich, Österreich
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