CARNAVAL Type I : Acide valproïque et carnitine chez les nourrissons atteints d'amyotrophie spinale (SMA) de type I
1 juin 2015 mis à jour par: Kathryn Swoboda, University of Utah
Essai de phase I/II sur l'acide valproïque et la carnitine chez les nourrissons atteints d'amyotrophie spinale de type I (CARNI-VAL de type I)
Il s'agit d'un essai multicentrique visant à tester l'innocuité et à évaluer une intervention de traitement précoce avec de l'acide valproïque et de la carnitine pour modérer les symptômes de la SMA chez les nourrissons de type I.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie génétique qui entraîne une faiblesse musculaire sévère. C'est l'une des affections les plus courantes causant une faiblesse musculaire chez les enfants. Les patients atteints de SMA développent le plus souvent une faiblesse lorsqu'ils sont bébés ou jeunes enfants. La plupart des personnes atteintes de SMA perdent progressivement leur force musculaire et leurs capacités au fil du temps. Les bébés atteints de la forme infantile sévère de SMA, SMA de type I, perdent généralement leurs capacités et leur force rapidement en quelques semaines ou quelques mois.
L'acide valproïque (APV) est un médicament utilisé depuis de nombreuses années pour traiter les patients épileptiques. Des recherches récentes suggèrent que le VPA pourrait être en mesure de réguler positivement l'expression d'une copie de sauvegarde du gène SMN dans les lignées cellulaires de patients atteints de SMA. De plus, certaines données préliminaires suggèrent qu'il pourrait prolonger la survie dans les modèles animaux de SMA. Étant donné que le VPA peut épuiser la carnitine chez les enfants atteints de SMA de type I, de la carnitine est ajoutée pour aider à prévenir une éventuelle toxicité.
Dans cet essai multicentrique, nous évaluerons les effets du VPA/carnitine sur les nourrissons atteints de SMA de type I. Une variété de mesures de résultats, y compris l'évaluation de la sécurité, seront effectuées à chaque visite d'étude pour suivre l'évolution de la maladie. Le protocole comprend deux visites de référence sur une période de deux semaines, deux évaluations cliniques sur la médication à 3 et 6 mois, puis 6 mois de suivi supplémentaire par téléphone. La durée totale de l'étude sera d'environ 12 mois.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
40
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Cologne, Allemagne, 50924
- Klinikum der Universität zu Köln
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H3T 1C5
- Hospital Sainte-Justine
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
- Johns Hopkins University
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Michigan
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Detroit, Michigan, États-Unis, 48201
- Children's Hospital of Michigan
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University Medical Center, Dept. of Neurology
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
- University of Utah/Primary Children's Medical Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792-9988
- University of Wisconsin Children's Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
2 semaines à 1 an (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Documentation en laboratoire de la mutation/délétion du SMN compatible avec un diagnostic génétique de SMA
- Diagnostic clinique de SMA de type I
- Âge 2 semaines à 12 mois
- Consentement éclairé écrit des parents/tuteur
Critère d'exclusion:
- Toute preuve clinique ou de laboratoire d'insuffisance hépatique ou pancréatique.
- Résultats de laboratoire tirés dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude démontrant :
Transaminases hépatiques (AST, ALT), lipase, amylase : > 1,5 x LSN Numération des globules blancs : < 3 Neutropénie : < 1 Plaquettes : < 100 K Hématocrite : < 30, persistant sur une période de 30 jours
- Maladie grave nécessitant un traitement systémique et / ou une hospitalisation dans les deux semaines précédant l'entrée à l'étude.
- Utilisation de médicaments ou de suppléments dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude qui interfèrent avec le métabolisme de l'APV ou de la carnitine ; qui augmentent les risques potentiels de VPA ou de carnitine ; ou dont on suppose qu'ils ont un effet bénéfique sur des modèles animaux de SMA ou des troubles neuromusculaires humains, y compris le riluzole, l'acide valproïque, l'hydroxyurée, l'utilisation orale d'albutérol, le phénylbutyrate de sodium, les dérivés du butyrate, la créatinine, l'hormone de croissance, les stéroïdes anabolisants, le probénécide, par voie orale ou parentérale l'utilisation de corticostéroïdes à l'entrée, ou d'agents susceptibles d'augmenter ou de diminuer la force musculaire ou d'agents avec une inhibition présumée de l'histone désacétylase (HDAC).
- Nourrissons qui ont participé à un essai de traitement pour la SMA dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude ou qui deviendront inscrits à tout autre essai de traitement au cours de cette étude.
- Refus de voyager pour les évaluations d'études.
- Conditions médicales coexistantes qui contredisent l'utilisation de VPA / carnitine ou le voyage vers et depuis le site d'étude.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1
Tous les patients recevront du VPA et de la carnitine.
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Médicament : acide valproïque et lévocarnitine ; sirop; le dosage est en poids
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Données de sécurité en laboratoire
Délai: -2 semaines, + 2 semaines, 3 mois, 6 mois
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-2 semaines, + 2 semaines, 3 mois, 6 mois
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Mesures anthropométriques de l'état nutritionnel (scores Z de l'indice de masse corporelle [IMC], rapports poids/taille, masse maigre/grasse via DEXA, paramètres de croissance et mesures du pli cutané du triceps)
Délai: -2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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-2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Délai avant le décès ou dépendance au respirateur (défini comme > 16 heures/jour)
Délai: mensuel
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mensuel
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Échelle d'évaluation fonctionnelle du soignant principal pour les sujets SMA de type I (PCFRS)
Délai: temps 0, et mensuellement pendant 12 mois
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temps 0, et mensuellement pendant 12 mois
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Évaluations fonctionnelles motrices : scores TIMPSI
Délai: -2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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-2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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Mesures quantitatives de l'ARNm et des protéines du SMN
Délai: -2 semaines, temps 0 , 3 mois ou 6 mois
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-2 semaines, temps 0 , 3 mois ou 6 mois
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Amplitude/zone CMAP ulnaire maximale et MUNE
Délai: -2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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-2 semaines, temps 0, 3 mois, 6 mois
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Balayage DEXA du corps entier pour la masse corporelle maigre et la densité minérale osseuse totale / contenu
Délai: -2 semaines ou délai 0, 3 mois, 6 mois
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-2 semaines ou délai 0, 3 mois, 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kathryn Swoboda, M.D., University of Utah
- Directeur d'études: Sandra P Reyna, M.D., Families of Spinal Muscular Atrophy
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. doi: 10.1002/ana.20473.
- Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep;152(3):1107-36. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663792. No abstract available.
- American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 15;166(4):518-624. doi: 10.1164/rccm.166.4.518. No abstract available.
- Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978 Dec;15(6):409-13. doi: 10.1136/jmg.15.6.409.
- Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, Burghes AH, Prior TW. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002 Jan-Feb;4(1):20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004.
- Brahe C, Bertini E. Spinal muscular atrophies: recent insights and impact on molecular diagnosis. J Mol Med (Berl). 1996 Oct;74(10):555-62. doi: 10.1007/s001090050059.
- Roberts DF, Chavez J, Court SD. The genetic component in child mortality. Arch Dis Child. 1970 Feb;45(239):33-8. doi: 10.1136/adc.45.239.33.
- Czeizel A, Hamula J. A hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J Med Genet. 1989 Dec;26(12):761-3. doi: 10.1136/jmg.26.12.761.
- Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19-29. doi: 10.1016/0960-8966(91)90039-u.
- Merlini L, Stagni SB, Marri E, Granata C. Epidemiology of neuromuscular disorders in the under-20 population in Bologna Province, Italy. Neuromuscul Disord. 1992;2(3):197-200. doi: 10.1016/0960-8966(92)90006-r.
- Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980 Apr 26;1(8174):919-22. doi: 10.1016/s0140-6736(80)90847-8.
- Bromberg MB, Swoboda KJ. Motor unit number estimation in infants and children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2002 Mar;25(3):445-7. doi: 10.1002/mus.10050.
- Crawford TO. From enigmatic to problematic: the new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology. 1996 Feb;46(2):335-40. doi: 10.1212/wnl.46.2.335. No abstract available.
- Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, Lehner T, Penchaszadeh GK, Daniels RJ, Byth BC, Knowles J, Hislop JE, Shapira Y, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature. 1990 Jun 28;345(6278):823-5. doi: 10.1038/345823a0.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994 Jun 3;264(5164):1474-7. doi: 10.1126/science.7910982.
- Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, Prior TW, Androphy EJ, Burghes AH, McPherson JD. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999 Jul;8(7):1177-83. doi: 10.1093/hmg/8.7.1177.
- Campbell L, Potter A, Ignatius J, Dubowitz V, Davies K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am J Hum Genet. 1997 Jul;61(1):40-50. doi: 10.1086/513886.
- Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):265-9. doi: 10.1038/ng0797-265.
- Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, Parsons DW, Andreassi C, Le TT, Jablonka S, Schrank B, Rossoll W, Prior TW, Morris GE, Burghes AH. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn(-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000 Feb 12;9(3):333-9. doi: 10.1093/hmg/9.3.333. Erratum In: Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2648. Rossol, W [corrected to Rossoll, W].
- Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358-68. doi: 10.1086/338627. Epub 2001 Dec 21.
- Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell. 1997 Sep 19;90(6):1023-9. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80368-2.
- Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 14;98(17):9808-13. doi: 10.1073/pnas.171105098.
- Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet. 2001 Nov 15;10(24):2841-9. doi: 10.1093/hmg/10.24.2841.
- Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2481-9. doi: 10.1093/hmg/ddg256. Epub 2003 Jul 29.
- Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):59-65. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201102.
- Bohmer T, Rydning A, Solberg HE. Carnitine levels in human serum in health and disease. Clin Chim Acta. 1974 Nov 20;57(1):55-61. doi: 10.1016/0009-8981(74)90177-6. No abstract available.
- Brooks H, Goldberg L, Holland R, Klein M, Sanzari N, DeFelice S. Carnitine-induced effects on cardiac and peripheral hemodynamics. J Clin Pharmacol. 1977 Oct;17(10 Pt 1):561-8. doi: 10.1177/009127007701701003. No abstract available.
- Christiansen RZ, Bremer J. Active transport of butyrobetaine and carnitine into isolated liver cells. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 2;448(4):562-77. doi: 10.1016/0005-2736(76)90110-3.
- Lindstedt S, Lindstedt G. Distribution and Excretion of Carnitine in the Rat. Acta. Chem. Scand. 1961;15:701-702
- Rebouche CJ, Engel AG. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc. 1983 Aug;58(8):533-40.
- Rebouche CJ, Paulson DJ. Carnitine metabolism and function in humans. Annu Rev Nutr. 1986;6:41-66. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.000353.
- Igarashi N, Sato T, Kyouya S. Secondary carnitine deficiency in handicapped patients receiving valproic acid and/or elemental diet. Acta Paediatr Jpn. 1990 Apr;32(2):139-45. doi: 10.1111/j.1442-200x.1990.tb00799.x.
- Thurston JH, Hauhart RE. Amelioration of adverse effects of valproic acid on ketogenesis and liver coenzyme A metabolism by cotreatment with pantothenate and carnitine in developing mice: possible clinical significance. Pediatr Res. 1992 Apr;31(4 Pt 1):419-23. doi: 10.1203/00006450-199204000-00023.
- Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the pathogenesis of valproic acid-associated carnitine deficiency. Pediatr Res. 1993 Sep;34(3):281-7. doi: 10.1203/00006450-199309000-00008.
- Melegh B, Pap M, Morava E, Molnar D, Dani M, Kurucz J. Carnitine-dependent changes of metabolic fuel consumption during long-term treatment with valproic acid. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):317-21. doi: 10.1016/s0022-3476(94)70218-7.
- Tein I, Xie ZW. Reversal of valproic acid-associated impairment of carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Oct 28;204(2):753-8. doi: 10.1006/bbrc.1994.2523.
- Van Wouwe JP. Carnitine deficiency during valproic acid treatment. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(3):211-4.
- Evangeliou A, Vlassopoulos D. Carnitine metabolism and deficit--when supplementation is necessary? Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):211-9. doi: 10.2174/1389201033489829.
- Coulter DL. Carnitine deficiency: a possible mechanism for valproate hepatotoxicity. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):689. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92209-8. No abstract available.
- Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol. 1991 Jan;6(1):7-14. doi: 10.1177/088307389100600102.
- Scriver C, Beautet A, Sly W, Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 1989
- Schaub J, Van Hoof F, Vis H. Inborn Errors of Metabolism. New York: Raven Press, 1991
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 avril 2008
Achèvement primaire (Réel)
1 mai 2012
Achèvement de l'étude (Réel)
1 juin 2012
Dates d'inscription aux études
Première soumission
14 avril 2008
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
14 avril 2008
Première publication (Estimation)
18 avril 2008
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
15 juin 2015
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
1 juin 2015
Dernière vérification
1 juin 2015
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Manifestations neurologiques
- Maladies génétiques, innées
- Maladies neuromusculaires
- Maladies neurodégénératives
- Manifestations neuromusculaires
- Conditions pathologiques, anatomiques
- Maladies de la moelle épinière
- Troubles hérédodégénératifs, système nerveux
- Maladie du motoneurone
- Atrophie musculaire
- Atrophie
- Atrophie musculaire, spinale
- Amyotrophies spinales de l'enfance
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents tranquillisants
- Médicaments psychotropes
- Agents GABA
- Anticonvulsivants
- Agents antimaniaques
- Acide valproïque
Autres numéros d'identification d'étude
- 25409
- IND 79276
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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Allergy TherapeuticsComplétéHypersensibilité de type IÉtats-Unis
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