KARNEVAL Typ I: Valproinsyra och karnitin hos spädbarn med spinal muskelatrofi (SMA) typ I
1 juni 2015 uppdaterad av: Kathryn Swoboda, University of Utah
Fas I/II-studie av valproinsyra och karnitin hos spädbarn med spinal muskelatrofi typ I (CARNI-VAL typ I)
Detta är en multicenterstudie för att testa säkerheten och utvärdera tidig behandlingsintervention med valproinsyra och karnitin vid moderering av SMA-symtom hos spädbarn av typ I.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Spinal muskelatrofi (SMA) är en genetisk störning som leder till allvarlig muskelsvaghet. Det är ett av de vanligaste tillstånden som orsakar muskelsvaghet hos barn. Patienter med SMA utvecklar oftast svaghet som spädbarn eller små barn. De flesta med SMA tappar gradvis muskelstyrka och förmågor över tid. Bebisar med den svåra infantila formen av SMA, SMA typ I, tappar vanligtvis förmågor och styrka snabbt under några veckor eller månader.
Valproinsyra (VPA) är ett läkemedel som har använts i många år för att behandla patienter med epilepsi. Ny forskning tyder på att VPA kan kunna uppreglera uttrycket av en säkerhetskopia av SMN-genen i SMA-patientcellinjer. Dessutom tyder vissa preliminära data på att det kan förlänga överlevnaden i djurmodeller av SMA. Eftersom VPA kan tömma karnitin hos barn med SMA typ I, tillsätts karnitin för att förhindra eventuell toxicitet.
I denna multicenterstudie kommer vi att utvärdera effekterna av VPA/karnitin på spädbarn med SMA typ I. En mängd olika resultatmått, inklusive bedömning av säkerhet, kommer att utföras vid varje studiebesök för att följa sjukdomsförloppet. Protokollet inkluderar två baslinjebesök under en period av två veckor, två kliniska bedömningar av medicinering vid 3 och 6 månader, och sedan 6 månaders ytterligare uppföljning via telefon. Studiens totala varaktighet kommer att vara cirka 12 månader.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
40
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Förenta staterna, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Förenta staterna, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
- Ohio State University Medical Center, Dept. of Neurology
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84132
- University of Utah/Primary Children's Medical Center
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Förenta staterna, 53792-9988
- University of Wisconsin Children's Hospital
-
-
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1C5
- Hospital Sainte-Justine
-
-
-
-
-
Cologne, Tyskland, 50924
- Klinikum der Universität zu Köln
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
2 veckor till 1 år (Barn)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Laboratoriedokumentation av SMN-mutation/deletion i överensstämmelse med en genetisk diagnos av SMA
- Klinisk diagnos av SMA typ I
- Ålder 2 veckor till 12 månader
- Skriftligt informerat samtycke från föräldrar/vårdnadshavare
Exklusions kriterier:
- Alla kliniska eller laboratoriemässiga bevis på lever- eller pankreasinsufficiens.
- Laboratorieresultat dragna inom 14 dagar före start av studieläkemedlet som visar:
Levertransaminaser (ASAT, ALT), lipas, amylas: > 1,5 x ULN Antal vita blodkroppar: < 3 Neutropeni: <1 Trombocyter: <100K Hematokrit: <30, kvarstår under en 30-dagarsperiod
- Allvarlig sjukdom som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom två veckor före studiestart.
- Användning av mediciner eller kosttillskott inom 30 dagar efter studieregistreringen som stör VPA eller karnitinmetabolism; som ökar de potentiella riskerna med VPA eller karnitin; eller som antas ha en gynnsam effekt i SMA-djurmodeller eller humana neuromuskulära störningar, inklusive riluzol, valproinsyra, hydroxiurea, oral användning av albuterol, natriumfenylbutyrat, butyratderivat, kreatinin, tillväxthormon, anabola steroider, probenecid, oral eller parenteral användning av kortikosteroider vid inträde, eller medel som förväntas öka eller minska muskelstyrkan eller medel med förmodad hämning av histondeacetylas (HDAC).
- Spädbarn som har deltagit i en behandlingsprövning för SMA inom 30 dagar efter inträde i studien eller som kommer att delta i någon annan behandlingsprövning under studiens gång.
- Ovilja att resa för studiebedömningar.
- Samexisterande medicinska tillstånd som motsäger användning av VPA/karnitin eller resor till och från studieplatsen.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: 1
Alla patienter kommer att få VPA och karnitin.
|
Läkemedel: valproinsyra och levokarnitin; sirap; Doseringen är efter vikt
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Laboratoriesäkerhetsdata
Tidsram: -2 veckor, + 2 veckor, 3 månader, 6 månader
|
-2 veckor, + 2 veckor, 3 månader, 6 månader
|
|
Antropometriska mått på nutritionsstatus (Body Mass Index [BMI] Z-poäng, vikt för längdkvoter, mager/fettmassa via DEXA, tillväxtparametrar och triceps hudveckmått)
Tidsram: -2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
-2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Tid till död eller Ventilatorberoende (definierad som >16 timmar/dag)
Tidsram: en gång i månaden
|
en gång i månaden
|
|
Primary Caregiver Functional Rating Scale för SMA Typ I-ämnen (PCFRS)
Tidsram: tid 0 och månadsvis i 12 månader
|
tid 0 och månadsvis i 12 månader
|
|
Funktionella motoriska bedömningar: TIMPSI-poäng
Tidsram: -2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
-2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
|
Kvantitativa SMN-mRNA och proteinmått
Tidsram: -2 veckor, tid 0 , 3 månader eller 6 månader
|
-2 veckor, tid 0 , 3 månader eller 6 månader
|
|
Maximal Ulnar CMAP Amplitud/Area och MUNE
Tidsram: -2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
-2 veckor, tid 0, 3 månader, 6 månader
|
|
DEXA-skanning för hela kroppen för mager kroppsmassa och total benmineraldensitet/innehåll
Tidsram: -2 veckor eller tid 0, 3 månader, 6 månader
|
-2 veckor eller tid 0, 3 månader, 6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Kathryn Swoboda, M.D., University of Utah
- Studierektor: Sandra P Reyna, M.D., Families of Spinal Muscular Atrophy
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. doi: 10.1002/ana.20473.
- Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep;152(3):1107-36. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663792. No abstract available.
- American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 15;166(4):518-624. doi: 10.1164/rccm.166.4.518. No abstract available.
- Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978 Dec;15(6):409-13. doi: 10.1136/jmg.15.6.409.
- Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, Burghes AH, Prior TW. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002 Jan-Feb;4(1):20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004.
- Brahe C, Bertini E. Spinal muscular atrophies: recent insights and impact on molecular diagnosis. J Mol Med (Berl). 1996 Oct;74(10):555-62. doi: 10.1007/s001090050059.
- Roberts DF, Chavez J, Court SD. The genetic component in child mortality. Arch Dis Child. 1970 Feb;45(239):33-8. doi: 10.1136/adc.45.239.33.
- Czeizel A, Hamula J. A hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J Med Genet. 1989 Dec;26(12):761-3. doi: 10.1136/jmg.26.12.761.
- Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19-29. doi: 10.1016/0960-8966(91)90039-u.
- Merlini L, Stagni SB, Marri E, Granata C. Epidemiology of neuromuscular disorders in the under-20 population in Bologna Province, Italy. Neuromuscul Disord. 1992;2(3):197-200. doi: 10.1016/0960-8966(92)90006-r.
- Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980 Apr 26;1(8174):919-22. doi: 10.1016/s0140-6736(80)90847-8.
- Bromberg MB, Swoboda KJ. Motor unit number estimation in infants and children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2002 Mar;25(3):445-7. doi: 10.1002/mus.10050.
- Crawford TO. From enigmatic to problematic: the new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology. 1996 Feb;46(2):335-40. doi: 10.1212/wnl.46.2.335. No abstract available.
- Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, Lehner T, Penchaszadeh GK, Daniels RJ, Byth BC, Knowles J, Hislop JE, Shapira Y, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature. 1990 Jun 28;345(6278):823-5. doi: 10.1038/345823a0.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994 Jun 3;264(5164):1474-7. doi: 10.1126/science.7910982.
- Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, Prior TW, Androphy EJ, Burghes AH, McPherson JD. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999 Jul;8(7):1177-83. doi: 10.1093/hmg/8.7.1177.
- Campbell L, Potter A, Ignatius J, Dubowitz V, Davies K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am J Hum Genet. 1997 Jul;61(1):40-50. doi: 10.1086/513886.
- Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):265-9. doi: 10.1038/ng0797-265.
- Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, Parsons DW, Andreassi C, Le TT, Jablonka S, Schrank B, Rossoll W, Prior TW, Morris GE, Burghes AH. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn(-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000 Feb 12;9(3):333-9. doi: 10.1093/hmg/9.3.333. Erratum In: Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2648. Rossol, W [corrected to Rossoll, W].
- Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358-68. doi: 10.1086/338627. Epub 2001 Dec 21.
- Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell. 1997 Sep 19;90(6):1023-9. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80368-2.
- Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 14;98(17):9808-13. doi: 10.1073/pnas.171105098.
- Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet. 2001 Nov 15;10(24):2841-9. doi: 10.1093/hmg/10.24.2841.
- Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2481-9. doi: 10.1093/hmg/ddg256. Epub 2003 Jul 29.
- Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):59-65. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201102.
- Bohmer T, Rydning A, Solberg HE. Carnitine levels in human serum in health and disease. Clin Chim Acta. 1974 Nov 20;57(1):55-61. doi: 10.1016/0009-8981(74)90177-6. No abstract available.
- Brooks H, Goldberg L, Holland R, Klein M, Sanzari N, DeFelice S. Carnitine-induced effects on cardiac and peripheral hemodynamics. J Clin Pharmacol. 1977 Oct;17(10 Pt 1):561-8. doi: 10.1177/009127007701701003. No abstract available.
- Christiansen RZ, Bremer J. Active transport of butyrobetaine and carnitine into isolated liver cells. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 2;448(4):562-77. doi: 10.1016/0005-2736(76)90110-3.
- Lindstedt S, Lindstedt G. Distribution and Excretion of Carnitine in the Rat. Acta. Chem. Scand. 1961;15:701-702
- Rebouche CJ, Engel AG. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc. 1983 Aug;58(8):533-40.
- Rebouche CJ, Paulson DJ. Carnitine metabolism and function in humans. Annu Rev Nutr. 1986;6:41-66. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.000353.
- Igarashi N, Sato T, Kyouya S. Secondary carnitine deficiency in handicapped patients receiving valproic acid and/or elemental diet. Acta Paediatr Jpn. 1990 Apr;32(2):139-45. doi: 10.1111/j.1442-200x.1990.tb00799.x.
- Thurston JH, Hauhart RE. Amelioration of adverse effects of valproic acid on ketogenesis and liver coenzyme A metabolism by cotreatment with pantothenate and carnitine in developing mice: possible clinical significance. Pediatr Res. 1992 Apr;31(4 Pt 1):419-23. doi: 10.1203/00006450-199204000-00023.
- Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the pathogenesis of valproic acid-associated carnitine deficiency. Pediatr Res. 1993 Sep;34(3):281-7. doi: 10.1203/00006450-199309000-00008.
- Melegh B, Pap M, Morava E, Molnar D, Dani M, Kurucz J. Carnitine-dependent changes of metabolic fuel consumption during long-term treatment with valproic acid. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):317-21. doi: 10.1016/s0022-3476(94)70218-7.
- Tein I, Xie ZW. Reversal of valproic acid-associated impairment of carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Oct 28;204(2):753-8. doi: 10.1006/bbrc.1994.2523.
- Van Wouwe JP. Carnitine deficiency during valproic acid treatment. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(3):211-4.
- Evangeliou A, Vlassopoulos D. Carnitine metabolism and deficit--when supplementation is necessary? Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):211-9. doi: 10.2174/1389201033489829.
- Coulter DL. Carnitine deficiency: a possible mechanism for valproate hepatotoxicity. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):689. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92209-8. No abstract available.
- Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol. 1991 Jan;6(1):7-14. doi: 10.1177/088307389100600102.
- Scriver C, Beautet A, Sly W, Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 1989
- Schaub J, Van Hoof F, Vis H. Inborn Errors of Metabolism. New York: Raven Press, 1991
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 april 2008
Primärt slutförande (Faktisk)
1 maj 2012
Avslutad studie (Faktisk)
1 juni 2012
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
14 april 2008
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
14 april 2008
Första postat (Uppskatta)
18 april 2008
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
15 juni 2015
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
1 juni 2015
Senast verifierad
1 juni 2015
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Neurologiska manifestationer
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Neuromuskulära sjukdomar
- Neurodegenerativa sjukdomar
- Neuromuskulära manifestationer
- Patologiska tillstånd, anatomiska
- Ryggmärgssjukdomar
- Heredodegenerativa störningar, nervsystemet
- Motorneuronsjuka
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, Spinal
- Spinal muskelatrofier i barndomen
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Depressiva medel i centrala nervsystemet
- Enzyminhibitorer
- Lugnande medel
- Psykotropa droger
- GABA-agenter
- Antikonvulsiva medel
- Antimaniska medel
- Valproinsyra
Andra studie-ID-nummer
- 25409
- IND 79276
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Spinal muskelatrofi typ I
-
Gianni SoraruMario Negri Institute for Pharmacological ResearchRekrytering
-
Rigshospitalet, DenmarkAvslutad
-
TakedaRekrytering
-
Novartis PharmaceuticalsAvslutadSpinal och Bulbar muskelatrofiFörenta staterna, Tyskland, Italien, Danmark
-
National Institute of Neurological Disorders and...AvslutadSpinal och Bulbar muskelatrofi | Kennedys sjukdomFörenta staterna
-
National Institute of Neurological Disorders and...AvslutadMotorneuronsjuka | Spinal och bulbar muskelatrofi (SBMA)Förenta staterna
-
AnnJi Pharmaceutical Co., Ltd.Aktiv, inte rekryterandeSpinal och Bulbar muskelatrofi | Kennedys sjukdomFörenta staterna
-
Karen Brorup Heje PedersenAvslutadFriska ämnen | Spinal och Bulbar muskelatrofiDanmark
-
National Institute of Neurological Disorders and...AvslutadMotorneuronsjukaFörenta staterna
-
National Institute of Neurological Disorders and...RekryteringMotorneuronsjuka | Spinal och Bulbar muskelatrofi | Kennedys sjukdomFörenta staterna
Kliniska prövningar på Valproinsyra och levokarnitin
-
Joliet Center for Clinical ResearchAbbottAvslutadHumörstörningFörenta staterna
-
University of California, Los AngelesNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)Har inte rekryterat ännu