KARNEVAL Type I: Valproinsyre og carnitin hos spædbørn med spinal muskelatrofi (SMA) Type I
1. juni 2015 opdateret af: Kathryn Swoboda, University of Utah
Fase I/II-forsøg med valproinsyre og carnitin hos spædbørn med spinal muskelatrofi type I (CARNI-VAL Type I)
Dette er et multicenterforsøg til at teste sikkerhed og evaluere tidlig behandlingsintervention med valproinsyre og carnitin til at moderere SMA-symptomer hos type I-spædbørn.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Spinal muskelatrofi (SMA) er en genetisk lidelse, der resulterer i alvorlig muskelsvaghed. Det er en af de mest almindelige tilstande, der forårsager muskelsvaghed hos børn. Patienter med SMA udvikler oftest svaghed som babyer eller små børn. De fleste mennesker med SMA mister gradvist muskelstyrke og -evner over tid. Babyer med den svære infantile form for SMA, SMA type I, mister normalt evner og styrke hurtigt over et par uger eller måneder.
Valproinsyre (VPA) er et lægemiddel, der i mange år har været brugt til at behandle patienter med epilepsi. Nyere forskning tyder på, at VPA kan være i stand til at opregulere ekspressionen af en sikkerhedskopi af SMN-genet i SMA-patientcellelinjer. Derudover tyder nogle foreløbige data på, at det kan forlænge overlevelsen i dyremodeller af SMA. Fordi VPA kan udtømme carnitin hos børn med SMA Type I, tilsættes carnitin for at forhindre mulig toksicitet.
I dette multicenterforsøg vil vi evaluere virkningerne af VPA/carnitin på spædbørn med SMA type I. En række forskellige udfaldsmål, herunder vurdering af sikkerhed, vil blive udført ved hvert studiebesøg for at følge sygdomsforløbet. Protokollen omfatter to baselinebesøg over en periode på to uger, to kliniske vurderinger af medicin efter 3 og 6 måneder og derefter 6 måneders yderligere opfølgning via telefon. Samlet varighed af undersøgelsen vil være cirka 12 måneder.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
40
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3T 1C5
- Hospital Sainte-Justine
-
-
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21287
- Johns Hopkins University
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forenede Stater, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
- Ohio State University Medical Center, Dept. of Neurology
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84132
- University of Utah/Primary Children's Medical Center
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Forenede Stater, 53792-9988
- University of Wisconsin Children's Hospital
-
-
-
-
-
Cologne, Tyskland, 50924
- Klinikum der Universität zu Köln
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
2 uger til 1 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Laboratoriedokumentation af SMN-mutation/deletion i overensstemmelse med en genetisk diagnose af SMA
- Klinisk diagnose af SMA type I
- Alder 2 uger til 12 måneder
- Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge
Ekskluderingskriterier:
- Alle kliniske eller laboratoriemæssige tegn på lever- eller bugspytkirtelinsufficiens.
- Laboratorieresultater tegnet inden for 14 dage før start af studielægemidlet, der viser:
Levertransaminaser (AST, ALT), lipase, amylase: > 1,5 x ULN Antal hvide blodlegemer: < 3 Neutropeni: <1 Blodplader: <100K Hæmatokrit: <30, vedvarende over en 30-dages periode
- Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller indlæggelse inden for to uger før studiestart.
- Brug af medicin eller kosttilskud inden for 30 dage efter studietilmelding, der forstyrrer VPA- eller carnitinmetabolisme; som øger de potentielle risici ved VPA eller carnitin; eller som antages at have en gavnlig effekt i SMA-dyremodeller eller humane neuromuskulære lidelser, herunder riluzol, valproinsyre, hydroxyurinstof, oral brug af albuterol, natriumphenylbutyrat, butyratderivater, kreatinin, væksthormon, anabolske steroider, probenecid, oral eller parenteral brug af kortikosteroider ved indtræden eller midler, der forventes at øge eller mindske muskelstyrken eller midler med formodet histon-deacetylase (HDAC)-hæmning.
- Spædbørn, der har deltaget i et behandlingsforsøg for SMA inden for 30 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen, eller som vil blive tilmeldt ethvert andet behandlingsforsøg i løbet af denne undersøgelse.
- Manglende vilje til at rejse til studievurderinger.
- Sameksisterende medicinske tilstande, der modsiger brug af VPA/carnitin eller rejser til og fra studiestedet.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: 1
Alle patienter vil modtage VPA og carnitin.
|
Lægemiddel: Valproinsyre og Levocarnitin; sirup; dosering er efter vægt
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Laboratoriesikkerhedsdata
Tidsramme: -2 uger, + 2 uger, 3 måneder, 6 måneder
|
-2 uger, + 2 uger, 3 måneder, 6 måneder
|
|
Antropometriske mål for ernæringsstatus (Body Mass Index [BMI] Z-score, vægt for længdeforhold, mager/fedt masse via DEXA, vækstparametre og triceps hudfoldmål)
Tidsramme: -2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
-2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Tid til død eller Ventilatorafhængighed (defineret som >16 timer/dag)
Tidsramme: månedlige
|
månedlige
|
|
Primary Caregiver Functional Rating Scale for SMA Type I-emner (PCFRS)
Tidsramme: tid 0, og månedligt i 12 måneder
|
tid 0, og månedligt i 12 måneder
|
|
Funktionelle motoriske vurderinger: TIMPSI Scores
Tidsramme: -2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
-2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
|
Kvantitative SMN mRNA og proteinmål
Tidsramme: -2 uger, tid 0 , 3 måneder eller 6 måneder
|
-2 uger, tid 0 , 3 måneder eller 6 måneder
|
|
Maksimal Ulnar CMAP Amplitude/Areal og MUNE
Tidsramme: -2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
-2 uger, tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
|
DEXA-scanning for hele kroppen for mager kropsmasse og total knoglemineraltæthed/indhold
Tidsramme: -2 uger eller tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
-2 uger eller tid 0, 3 måneder, 6 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Kathryn Swoboda, M.D., University of Utah
- Studieleder: Sandra P Reyna, M.D., Families of Spinal Muscular Atrophy
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Swoboda KJ, Prior TW, Scott CB, McNaught TP, Wride MC, Reyna SP, Bromberg MB. Natural history of denervation in SMA: relation to age, SMN2 copy number, and function. Ann Neurol. 2005 May;57(5):704-12. doi: 10.1002/ana.20473.
- Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Sep;152(3):1107-36. doi: 10.1164/ajrccm.152.3.7663792. No abstract available.
- American Thoracic Society/European Respiratory Society. ATS/ERS Statement on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Aug 15;166(4):518-624. doi: 10.1164/rccm.166.4.518. No abstract available.
- Pearn J. Incidence, prevalence, and gene frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet. 1978 Dec;15(6):409-13. doi: 10.1136/jmg.15.6.409.
- Mailman MD, Heinz JW, Papp AC, Snyder PJ, Sedra MS, Wirth B, Burghes AH, Prior TW. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2. Genet Med. 2002 Jan-Feb;4(1):20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004.
- Brahe C, Bertini E. Spinal muscular atrophies: recent insights and impact on molecular diagnosis. J Mol Med (Berl). 1996 Oct;74(10):555-62. doi: 10.1007/s001090050059.
- Roberts DF, Chavez J, Court SD. The genetic component in child mortality. Arch Dis Child. 1970 Feb;45(239):33-8. doi: 10.1136/adc.45.239.33.
- Czeizel A, Hamula J. A hungarian study on Werdnig-Hoffmann disease. J Med Genet. 1989 Dec;26(12):761-3. doi: 10.1136/jmg.26.12.761.
- Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19-29. doi: 10.1016/0960-8966(91)90039-u.
- Merlini L, Stagni SB, Marri E, Granata C. Epidemiology of neuromuscular disorders in the under-20 population in Bologna Province, Italy. Neuromuscul Disord. 1992;2(3):197-200. doi: 10.1016/0960-8966(92)90006-r.
- Pearn J. Classification of spinal muscular atrophies. Lancet. 1980 Apr 26;1(8174):919-22. doi: 10.1016/s0140-6736(80)90847-8.
- Bromberg MB, Swoboda KJ. Motor unit number estimation in infants and children with spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2002 Mar;25(3):445-7. doi: 10.1002/mus.10050.
- Crawford TO. From enigmatic to problematic: the new molecular genetics of childhood spinal muscular atrophy. Neurology. 1996 Feb;46(2):335-40. doi: 10.1212/wnl.46.2.335. No abstract available.
- Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, Lehner T, Penchaszadeh GK, Daniels RJ, Byth BC, Knowles J, Hislop JE, Shapira Y, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature. 1990 Jun 28;345(6278):823-5. doi: 10.1038/345823a0.
- Melki J, Lefebvre S, Burglen L, Burlet P, Clermont O, Millasseau P, Reboullet S, Benichou B, Zeviani M, Le Paslier D, et al. De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Science. 1994 Jun 3;264(5164):1474-7. doi: 10.1126/science.7910982.
- Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, Prior TW, Androphy EJ, Burghes AH, McPherson JD. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999 Jul;8(7):1177-83. doi: 10.1093/hmg/8.7.1177.
- Campbell L, Potter A, Ignatius J, Dubowitz V, Davies K. Genomic variation and gene conversion in spinal muscular atrophy: implications for disease process and clinical phenotype. Am J Hum Genet. 1997 Jul;61(1):40-50. doi: 10.1086/513886.
- Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, Dreyfuss G, Melki J. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997 Jul;16(3):265-9. doi: 10.1038/ng0797-265.
- Monani UR, Sendtner M, Coovert DD, Parsons DW, Andreassi C, Le TT, Jablonka S, Schrank B, Rossoll W, Prior TW, Morris GE, Burghes AH. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn(-/-) mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2000 Feb 12;9(3):333-9. doi: 10.1093/hmg/9.3.333. Erratum In: Hum Mol Genet. 2007 Nov 1;16(21):2648. Rossol, W [corrected to Rossoll, W].
- Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002 Feb;70(2):358-68. doi: 10.1086/338627. Epub 2001 Dec 21.
- Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell. 1997 Sep 19;90(6):1023-9. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80368-2.
- Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Aug 14;98(17):9808-13. doi: 10.1073/pnas.171105098.
- Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet. 2001 Nov 15;10(24):2841-9. doi: 10.1093/hmg/10.24.2841.
- Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2481-9. doi: 10.1093/hmg/ddg256. Epub 2003 Jul 29.
- Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2004 Jan;12(1):59-65. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201102.
- Bohmer T, Rydning A, Solberg HE. Carnitine levels in human serum in health and disease. Clin Chim Acta. 1974 Nov 20;57(1):55-61. doi: 10.1016/0009-8981(74)90177-6. No abstract available.
- Brooks H, Goldberg L, Holland R, Klein M, Sanzari N, DeFelice S. Carnitine-induced effects on cardiac and peripheral hemodynamics. J Clin Pharmacol. 1977 Oct;17(10 Pt 1):561-8. doi: 10.1177/009127007701701003. No abstract available.
- Christiansen RZ, Bremer J. Active transport of butyrobetaine and carnitine into isolated liver cells. Biochim Biophys Acta. 1976 Nov 2;448(4):562-77. doi: 10.1016/0005-2736(76)90110-3.
- Lindstedt S, Lindstedt G. Distribution and Excretion of Carnitine in the Rat. Acta. Chem. Scand. 1961;15:701-702
- Rebouche CJ, Engel AG. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc. 1983 Aug;58(8):533-40.
- Rebouche CJ, Paulson DJ. Carnitine metabolism and function in humans. Annu Rev Nutr. 1986;6:41-66. doi: 10.1146/annurev.nu.06.070186.000353.
- Igarashi N, Sato T, Kyouya S. Secondary carnitine deficiency in handicapped patients receiving valproic acid and/or elemental diet. Acta Paediatr Jpn. 1990 Apr;32(2):139-45. doi: 10.1111/j.1442-200x.1990.tb00799.x.
- Thurston JH, Hauhart RE. Amelioration of adverse effects of valproic acid on ketogenesis and liver coenzyme A metabolism by cotreatment with pantothenate and carnitine in developing mice: possible clinical significance. Pediatr Res. 1992 Apr;31(4 Pt 1):419-23. doi: 10.1203/00006450-199204000-00023.
- Tein I, DiMauro S, Xie ZW, De Vivo DC. Valproic acid impairs carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. An in vitro model for the pathogenesis of valproic acid-associated carnitine deficiency. Pediatr Res. 1993 Sep;34(3):281-7. doi: 10.1203/00006450-199309000-00008.
- Melegh B, Pap M, Morava E, Molnar D, Dani M, Kurucz J. Carnitine-dependent changes of metabolic fuel consumption during long-term treatment with valproic acid. J Pediatr. 1994 Aug;125(2):317-21. doi: 10.1016/s0022-3476(94)70218-7.
- Tein I, Xie ZW. Reversal of valproic acid-associated impairment of carnitine uptake in cultured human skin fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1994 Oct 28;204(2):753-8. doi: 10.1006/bbrc.1994.2523.
- Van Wouwe JP. Carnitine deficiency during valproic acid treatment. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(3):211-4.
- Evangeliou A, Vlassopoulos D. Carnitine metabolism and deficit--when supplementation is necessary? Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):211-9. doi: 10.2174/1389201033489829.
- Coulter DL. Carnitine deficiency: a possible mechanism for valproate hepatotoxicity. Lancet. 1984 Mar 24;1(8378):689. doi: 10.1016/s0140-6736(84)92209-8. No abstract available.
- Coulter DL. Carnitine, valproate, and toxicity. J Child Neurol. 1991 Jan;6(1):7-14. doi: 10.1177/088307389100600102.
- Scriver C, Beautet A, Sly W, Valle D. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill, 1989
- Schaub J, Van Hoof F, Vis H. Inborn Errors of Metabolism. New York: Raven Press, 1991
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. april 2008
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. maj 2012
Studieafslutning (Faktiske)
1. juni 2012
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
14. april 2008
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
14. april 2008
Først opslået (Skøn)
18. april 2008
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
15. juni 2015
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
1. juni 2015
Sidst verificeret
1. juni 2015
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Neurologiske manifestationer
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Neuromuskulære sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Neuromuskulære manifestationer
- Patologiske Tilstande, Anatomiske
- Rygmarvssygdomme
- Heredodegenerative lidelser, nervesystem
- Motor neuron sygdom
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, Spinal
- Spinal muskelatrofier i barndommen
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Neurotransmittermidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Depressive midler til centralnervesystemet
- Enzymhæmmere
- Beroligende midler
- Psykotropiske stoffer
- GABA agenter
- Antikonvulsiva
- Antimaniske midler
- Valproinsyre
Andre undersøgelses-id-numre
- 25409
- IND 79276
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Valproinsyre og Levocarnitin
-
Joliet Center for Clinical ResearchAbbottAfsluttetStemningsforstyrrelseForenede Stater
-
University of California, Los AngelesNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)Ikke rekrutterer endnu