Imatinib-Mesylat zur Behandlung von Hautveränderungen bei Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die sklerodermatöse Graft-versus-Host-Erkrankung (ScGVHD), die sich mindestens 100 Tage nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation manifestiert, gilt gemäß den diagnostischen Kriterien des cGVHD Consensus Statement der National Institutes of Health (NIH) als diagnostisch für eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD).

Diese Diagnose kann klinisch oder histopathologisch gestellt werden. Die Diagnose muss vom Principal Investigator (PI) oder Lead Associate Investigator (LAI) bestätigt werden.

Hautbiopsien werden vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) überprüft, um die Diagnose von ScGVHD zu bestätigen.

• Die Patienten müssen eine messbare Einschränkung des Bewegungsbereichs aufweisen, definiert als ScGVHD mit oder ohne Fasziitis, die den Bewegungsbereich (ROM) von mindestens einem Gelenk mit einem Mindestdefizit von 25 Prozent einschränkt.
• Vortherapie: Die Patienten müssen eine cGVHD haben, die gegenüber mindestens einem Behandlungsschema für cGVHD refraktär ist.

Eine vorherige Behandlung muss systemische Kortikosteroide in einer äquivalenten Prednison-Dosierung von 1 mg/kg/Tag über 14 Tage enthalten haben.

Patienten, bei denen Calcineurin-Inhibitoren oder Kortikosteroide medizinisch kontraindiziert sind, können ebenfalls für die Aufnahme in Frage kommen.

Patienten, bei denen sich die Krankheit unter Calcineurin-Inhibitoren oder Steroiden stabilisiert hat, bei denen diese Medikamente jedoch nicht ohne Krankheitsschub ausgeschlichen werden können, sind ebenfalls geeignet.

Der Patient muss mindestens einen Monat lang ein stabiles oder ausschleichendes immunsuppressives Regime erhalten.

• Alter: 4 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einschreibung. Untere Altersgrenze, die durch niedrigere etablierte Altersgrenzennormen von ROM-Werten für Messkriterien festgelegt wird.
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
• Karnofsky größer oder gleich 60 Prozent.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts unabhängig von Blutplättchentransfusionen und Wachstumsfaktoren sein.

Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen.

(Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3–10 Prozent der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offenkundige Hämolyse).

• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
• Blutplättchen größer oder gleich 50.000/mcL
• Gesamtbilirubin weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST)Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT)Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) weniger als das 5-fache der Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin altersangepasst innerhalb normaler Grenzen

ODER

• Kreatinin-Clearance größer als 20 ml/min/1,73 m^2 für Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer Körperoberfläche (BSA) von mehr als 0,97 m^2 mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert und größer oder gleich 40 ml/min 1,73 m^2 für pädiatrische Patienten mit einer BSA von weniger als 0,97 m ^2.
• Alter unter 5 Jahren Maximales Serumkreatinin 0,8 mg/dL
• Alter 5 oder weniger als 10 Jahre Maximales Serumkreatinin 1,0 mg/dL
• Alter 10 oder jünger als 15 Jahre Maximales Serumkreatinin 1,2 mg/dL
• Alter 15 Jahre oder älter Maximales Serumkreatinin 1,5 mg/dL
• Normale Herzfunktion für das Alter, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) (normale linksventrikuläre (LV) Funktion, gemessen durch Ejektionsfraktion oder Verkürzungsfraktion).
• Die Auswirkungen von Imatinibmesylat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt.

Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für sechs Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen.

Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Alle Patienten oder ihr gesetzlicher Vormund (für Patienten unter 18 Jahren) müssen ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Dokument der Einverständniserklärung (chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (cGVHD) Naturgeschichte oder ein Protokoll des National Cancer Institute (NCI) unterzeichnen, das dies zulässt). für Screening-Verfahren) vor der Durchführung von Studien zur Bestimmung der Patienteneignung.

Nach Bestätigung der Eignung des Patienten müssen alle Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten die protokollspezifische Einverständniserklärung unterzeichnen.

Pädiatrische Patienten werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen und eine altersgerechte Zustimmung wird gemäß den Richtlinien der National Institutes of Health (NIH) eingeholt.

• Dauerhafte Vollmacht (DPA): Allen Patienten, die zum Zeitpunkt der Registrierung 18 Jahre alt sind, wird die Möglichkeit geboten, eine Vollmacht zu erteilen, damit eine andere Person Entscheidungen über ihre medizinische Versorgung treffen kann, wenn sie handlungsunfähig oder kognitiv beeinträchtigt werden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate, einschließlich extrakorporaler Photopherese.

Die Patienten haben möglicherweise innerhalb von 6 Wochen keine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten.

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imatinibmesylat zurückzuführen sind.
• Patienten, die eines der folgenden Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von P450 3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Die Anwendung der folgenden Medikamente muss mindestens zwei Wochen vor Therapiebeginn abgesetzt werden:

• Alfuzosin
• Aprepitante
• Carbamazepin
• Clarithromycin
• Eletriptan
• Erythromycin
• Pimozid
• Johanniskraut
• Warfarin
• Eine Liste von Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit dem Isoenzym P450 3A4 interagieren, finden Sie in Abschnitt 8.

Imatinibmesylat erhöht wahrscheinlich den Blutspiegel von Arzneimitteln, die Substrate von CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5 sind.

Bei der Verwendung von Mitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Grapefruitsaft sollte während der Therapie nicht konsumiert werden.

• Vorherige Behandlung mit Imatinibmesylat oder einem anderen Tyrosinkinase-Inhibitor nach dem Transplantationsdatum.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die Protokolltherapie zu tolerieren.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Imatinibmesylat ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist.

Da nach der Behandlung der Mutter mit Imatinibmesylat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Imatinibmesylat behandelt wird.

• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Imatinibmesylat und der Möglichkeit einer damit verbundenen schweren Immunsuppression nicht geeignet.
• Patienten mit aktiver Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Infektion, definiert durch Seropositivität für Hepatitis C oder Hepatitis B (HepBSAg) und erhöhte Transaminasen, da GvHD-Manifestationen, die die Leber betreffen, nicht unterscheidbar und Arzneimitteltoxizität nicht interpretierbar sind.
• Anhaltende Malignität, die eine fortlaufende Therapie erfordert.