Imatinib mesylát k léčbě kožních změn u pacientů s chronickým onemocněním štěpu proti hostiteli

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Sklerodermatózní reakce štěpu proti hostiteli (ScGVHD) projevující se po alespoň 100 dnech po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk je považována za diagnostickou pro chronickou reakci štěpu proti hostiteli (cGVHD) podle diagnostických kritérií prohlášení o konsensu cGVHD National Institutes of Health (NIH).

Tuto diagnózu lze stanovit klinicky nebo histopatologicky. Diagnózu musí potvrdit hlavní zkoušející (PI) nebo vedoucí přidružený zkoušející (LAI).

Kožní biopsie budou přezkoumány laboratoří patologie National Cancer Institute (NCI), aby se potvrdila diagnóza ScGVHD.

• Pacienti musí mít měřitelné omezení rozsahu pohybu, definované jako ScGVHD s fasciitidou nebo bez ní, omezující rozsah pohybu (ROM) alespoň jednoho kloubu s minimálním deficitem 25 procent.
• Předchozí terapie: Pacienti musí mít cGVHD refrakterní na alespoň jeden léčebný režim pro cGVHD.

Jeden předchozí režim musí zahrnovat systémové kortikosteroidy v ekvivalentní dávce prednisonu 1 mg/kg/den po dobu 14 dnů.

Pacienti, u kterých jsou kalcineurinové inhibitory nebo kortikosteroidy lékařsky kontraindikovány, mohou být také vhodní pro zařazení.

Pacienti, u kterých došlo ke stabilizaci onemocnění na inhibitorech kalcineurinu nebo steroidech, ale u kterých nelze tyto léky snížit bez vzplanutí onemocnění, jsou také vhodní.

Pacient musí být na stabilním nebo postupně se snižujícím imunosupresivním režimu po dobu alespoň jednoho měsíce.

• Věk: 4 roky nebo starší v době zápisu. Dolní věková hranice stanovená nižšími stanovenými normami věkové hranice skóre ROM pro kritéria měření.
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.
• Karnofského větší nebo rovno 60 procentům.
• Pacienti musí být v době vstupu do studie nezávislí na transfuzi krevních destiček a růstovém faktoru.

Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin.

(Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 procent běžné populace a je charakterizován mírnou, chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy).

• absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
• krevní destičky větší nebo rovné 50 000/mcL
• celkový bilirubin nižší než 3násobek horní hranice normálu
• aspartátaminotransferáza (AST)sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT)sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) méně než 5násobek horní hranice normálu
• kreatinin věkově upravený v normálních mezích

NEBO

• clearance kreatininu vyšší než 20 ml/min/1,73 m^2 pro dospělé a pediatrické pacienty s tělesným povrchem (BSA) větším než 0,97 m^2 s hladinami kreatininu nad ústavními normami a vyššími nebo rovnými 40 ml/min 1,73 m^2 pro dětské pacienty s BSA menším než 0,97 m ^2.
• Věk méně než 5 let Maximální sérový kreatinin 0,8 mg/dl
• Věk 5 nebo méně než 10 let Maximální sérový kreatinin 1,0 mg/dl
• Věk 10 nebo méně než 15 let Maximální sérový kreatinin 1,2 mg/dl
• Věk 15 let nebo více Maximální sérový kreatinin 1,5 mg/dl
• Normální srdeční funkce pro věk, jak je stanovena echokardiogramem (ECHO) nebo multi-gated snímaním (MUGA) (normální funkce levé komory (LV) měřená ejekční frakcí nebo zkracovací frakcí).
• Účinky imatinib mesylátu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy.

Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu šesti měsíců po ukončení terapie.

Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci (u pacientů mladších 18 let) musí podepsat dokument informovaného souhlasu schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB) (chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD), přirozená historie nebo jakýkoli protokol National Cancer Institute (NCI), který umožňuje pro screeningové postupy) před provedením studií ke stanovení způsobilosti pacienta.

Po potvrzení způsobilosti pacienta musí všichni pacienti nebo jejich zákonní zástupci podepsat informovaný souhlas specifický pro daný protokol.

Pediatričtí pacienti budou zahrnuti do diskusí přiměřených věku a bude získán souhlas odpovídající věku v souladu s pokyny Národního institutu zdraví (NIH).

• Trvalá plná moc (DPA): Všem pacientům ve věku 18 let v době zápisu bude nabídnuta možnost přidělit DPA, aby mohla jiná osoba rozhodovat o jejich lékařské péči, pokud se stanou neschopnými nebo kognitivními poruchami.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky, včetně mimotělní fotoforézy.

Pacienti nemuseli dostat terapii monoklonálními protilátkami během 6 týdnů.

• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako imatinib mesylát.
• Pacienti, kteří dostávají některý z následujících léků nebo látek, které jsou inhibitory nebo induktory P450 3A4, nejsou způsobilí.

Nejméně dva týdny před zahájením léčby musí být přerušeno užívání následujících léků:

• Alfuzosin
• Aprepitant
• karbamazepin
• Clarithromycin
• eletriptan
• Erythromycin
• pimozid
• Třezalka tečkovaná
• Warfarin
• Seznam léků a látek, o kterých je známo nebo které mohou interagovat s izoenzymem P450 3A4, je uveden v části 8.

Imatinib mesylát pravděpodobně zvyšuje hladinu léků, které jsou substráty CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5 v krvi.

Při použití látek metabolizovaných těmito enzymy je zaručeno pečlivé sledování. Grapefruitová šťáva by se během léčby neměla konzumovat.

• Předchozí léčba imatinib mesylátem nebo jiným inhibitorem tyrosinkinázy po datu transplantace.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, plicní, jaterní nebo jiné orgánové dysfunkce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrozit schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože imatinib mesylát je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.

Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky imatinib mesylátem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena imatinib mesylátem.

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s imatinib mesylátem a možnosti související závažné imunosuprese.
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou C nebo hepatitidou B definovanou séropozitivitou na hepatitidu C nebo hepatitidu B (HepBSAg) a zvýšenými transaminázami, protože projevy GVHD zahrnující játra budou nerozlišitelné a toxicita léku nebude interpretovatelná.
• Přetrvávající malignita vyžadující pokračující terapii.