Imatinibmesylat til behandling af hudforandringer hos patienter med kronisk graft-versus-værtssygdom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Sclerodermatøs graft versus host sygdom (ScGVHD), der manifesterer sig efter mindst 100 dage efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, anses for diagnostisk for kronisk graft versus host sygdom (cGVHD) i henhold til National Institutes of Health (NIH) diagnostiske kriterier for cGVHD Consensus Statement.

Denne diagnose kan stilles klinisk eller ved histopatologi. Diagnosen skal bekræftes af den primære investigator (PI) eller den ledende associerede investigator (LAI).

Hudbiopsier vil blive gennemgået af National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology for at bekræfte diagnosen ScGVHD.

• Patienter skal have en målbar begrænsning i bevægelsesområde, defineret som ScGVHD med eller uden fasciitis, begrænsende bevægelsesområde (ROM) af mindst ét ​​led med et minimumsunderskud på 25 procent.
• Forudgående behandling: Patienter skal have cGVHD, der er refraktære over for mindst ét ​​behandlingsregime for cGVHD.

Et tidligere regime skal have inkluderet systemiske kortikosteroider ved den tilsvarende prednison-dosis på 1 mg/kg/dag gange 14 dage.

Patienter, hvor calcineurinhæmmere eller kortikosteroider er medicinsk kontraindiceret, kan også være berettiget til optagelse.

Patienter, der har haft sygdomsstabilisering på calcineurinhæmmere eller steroider, men hos hvem disse lægemidler ikke kan nedtrappes uden sygdomsopblussen, er også kvalificerede.

Patienten skal have et stabilt eller nedtrappende immunsuppressivt regime i mindst en måned.

• Alder: 4 år eller ældre på tilmeldingstidspunktet. Nedre aldersgrænse sat af lavere fastsatte aldersgrænsenormer for ROM-score for målekriterier.
• Forventet levetid på mere end 6 måneder.
• Karnofsky større end eller lig med 60 procent.
• Patienterne skal være uafhængige af blodpladetransfusion og vækstfaktor på tidspunktet for undersøgelsens start.

Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor. Patienter med Gilbert syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin.

(Gilbert syndrom findes hos 3-10 procent af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse).

• absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL
• blodplader større end eller lig med 50.000/mcL
• total bilirubin mindre end 3 gange øvre normalgrænse
• aspartataminotransferase (AST)serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre end 5 gange øvre normalgrænse
• kreatinin aldersjusteret inden for normale grænser

ELLER

• kreatininclearance større end 20 ml/min/1,73 m^2 for voksne og pædiatriske patienter med kropsoverfladeareal (BSA) større end 0,97 m^2 med kreatininniveauer over institutionelle normaler og større end eller lig med 40 ml/min 1,73 m^2 for pædiatriske patienter med BSA mindre end 0,97 m ^2.
• Alder under 5 år Maksimal serumkreatinin 0,8 mg/dL
• Alder 5 eller under 10 år Maksimal serumkreatinin 1,0 mg/dL
• Alder 10 eller under 15 år Maksimal serumkreatinin 1,2 mg/dL
• Alder 15 år eller ældre Maksimal serumkreatinin 1,5 mg/dL
• Normal hjertefunktion for alder som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) (normal venstre ventrikelfunktion (LV) målt ved ejektionsfraktion eller afkortningsfraktion).
• Effekten af ​​imatinibmesylat på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt.

Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i seks måneder efter afslutning af behandlingen.

Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Alle patienter eller deres juridiske værge (for patienter under 18 år) skal underskrive et institutionelt review board (IRB) godkendt dokument om informeret samtykke (kronisk graft versus host disease (cGVHD) naturhistorie eller enhver National Cancer Institute (NCI) protokol, der tillader til screeningsprocedurer) før udførelse af undersøgelser for at bestemme patientens egnethed.

Efter bekræftelse af patientens berettigelse skal alle patienter eller deres værge underskrive det protokolspecifikke informerede samtykke.

Pædiatriske patienter vil blive inkluderet i aldersegnede diskussioner, og alderssvarende samtykke vil blive opnået i overensstemmelse med National Institutes of Health (NIH) retningslinjer.

• Varig fuldmagt (DPA): Alle patienter, der er 18 år på indskrivningstidspunktet, vil blive tilbudt muligheden for at tildele DPA, så en anden person kan træffe beslutninger om deres lægebehandling, hvis de bliver uarbejdsdygtige eller kognitivt svækkede.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har fået kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler, inklusive ekstrakorporal fotoferese.

Patienter har muligvis ikke modtaget monoklonalt antistofbehandling inden for 6 uger.

• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imatinibmesylat.
• Patienter, der modtager nogen af ​​de følgende lægemidler eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af P450 3A4, er ikke kvalificerede.

Brugen af ​​følgende medicin skal seponeres mindst to uger før påbegyndelse af behandlingen:

• Alfuzosin
• Aprepitant
• Carbamazepin
• Clarithromycin
• Eletriptan
• Erythromycin
• Pimozid
• Perikon
• Warfarin
• En liste over medikamenter og stoffer, der er kendte eller potentielt kan interagere med P450 3A4 isoenzymet, findes i afsnit 8.

Imatinibmesylat vil sandsynligvis øge blodniveauet af lægemidler, der er substrater for CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4/5.

Tæt overvågning er berettiget, når der anvendes midler, der metaboliseres af disse enzymer. Grapefrugtjuice bør ikke indtages under behandling.

• Tidligere behandling med imatinibmesylat eller anden tyrosinkinasehæmmer efter transplantationsdatoen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lunge-, lever- eller anden organdysfunktion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi imatinibmesylat er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.

Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med imatinibmesylat, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med imatinibmesylat.

• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med imatinibmesylat og muligheden for forbundet alvorlig immunsuppression.
• Patienter med aktiv hepatitis C- eller hepatitis B-infektion som defineret ved seropositivitet for hepatitis C eller hepatitis B (HepBSAg) og forhøjede transaminaser, da GVHD-manifestationer, der involverer leveren, ikke kan skelnes og lægemiddeltoksicitet ikke kan fortolkes.
• Vedvarende malignitet, der kræver løbende terapi.