Imatinibmesylaat om huidveranderingen te behandelen bij patiënten met chronische graft-versus-host-ziekte

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Sclerodermateuze graft-versus-hostziekte (ScGVHD) die zich manifesteert na ten minste 100 dagen na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie wordt beschouwd als diagnostisch voor chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD) volgens de diagnostische criteria van de cGVHD-consensusverklaring van de National Institutes of Health (NIH).

Deze diagnose kan klinisch of door histopathologie worden gesteld. De diagnose moet worden bevestigd door de hoofdonderzoeker (PI) of hoofdonderzoeker (LAI).

Huidbiopten zullen worden beoordeeld door het National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology om de diagnose ScGVHD te bevestigen.

• Patiënten moeten een meetbare beperking van het bewegingsbereik hebben, gedefinieerd als ScGVHD met of zonder fasciitis, waardoor het bewegingsbereik (ROM) van ten minste één gewricht wordt beperkt met een minimumdeficiëntie van 25 procent.
• Voorafgaande therapie: Patiënten moeten cGVHD hebben die refractair is voor ten minste één behandelingsregime voor cGVHD.

Een voorafgaand regime moet systemische corticosteroïden bevatten met de equivalente prednisondosering van 1 mg/kg/dag maal 14 dagen.

Patiënten bij wie calcineurineremmers of corticosteroïden medisch gecontra-indiceerd zijn, kunnen ook in aanmerking komen voor inschrijving.

Patiënten bij wie de ziekte is gestabiliseerd op calcineurineremmers of steroïden, maar bij wie deze medicijnen niet kunnen worden afgebouwd zonder dat de ziekte opflakkert, komen ook in aanmerking.

De patiënt moet gedurende ten minste één maand een stabiel of geleidelijk afbouwend immunosuppressief regime volgen.

• Leeftijd: 4 jaar of ouder op het moment van inschrijving. Lagere leeftijdsgrens gesteld door lager vastgestelde leeftijdsgrensnormen van ROM-scores voor meetcriteria.
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden.
• Karnofsky groter dan of gelijk aan 60 procent.
• Patiënten moeten bloedplaatjestransfusie en groeifactoronafhankelijk zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.

Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Patiënten met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de behoefte aan een normaal bilirubine.

(Gilbert-syndroom wordt gevonden bij 3-10 procent van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van leverziekte of openlijke hemolyse).

• absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
• bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000/mcL
• totaal bilirubine minder dan 3 keer de bovengrens van normaal
• aspartaataminotransferase (AST)serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT)serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan 5 maal de bovengrens van normaal
• creatinine voor leeftijd aangepast binnen normale grenzen

OF

• creatinineklaring groter dan 20 ml/min/1,73 m^2 voor volwassenen en pediatrische patiënten met een lichaamsoppervlak (BSA) van meer dan 0,97 m^2 met creatininewaarden boven de instellingsnormen en groter dan of gelijk aan 40 ml/min 1,73 m^2 voor pediatrische patiënten met een BSA van minder dan 0,97 m ^2.
• Leeftijd jonger dan 5 jaar Maximaal serumcreatinine 0,8 mg/dL
• Leeftijd 5 of jonger dan 10 jaar Maximaal serumcreatinine 1,0 mg/dL
• Leeftijd 10 of jonger dan 15 jaar Maximaal serumcreatinine 1,2 mg/dL
• Leeftijd 15 jaar of ouder Maximaal serumcreatinine 1,5 mg/dL
• Normale hartfunctie voor leeftijd zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie scan (MUGA) (normale linker ventrikel (LV) functie zoals gemeten door ejectiefractie of verkortingsfractie).
• De effecten van imatinibmesylaat op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend.

Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende zes maanden na voltooiing van de therapie.

Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Alle patiënten of hun wettelijke voogd (voor patiënten jonger dan 18 jaar) moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd document van geïnformeerde toestemming (chronische graft-versus-host-ziekte (cGVHD) natuurlijke geschiedenis of een protocol van het National Cancer Institute (NCI) ondertekenen dat voor screeningprocedures) voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeken om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt.

Na bevestiging van de geschiktheid van de patiënt moeten alle patiënten of hun wettelijke voogd de protocolspecifieke geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Pediatrische patiënten zullen worden betrokken bij besprekingen die geschikt zijn voor de leeftijd en toestemming zal worden verkregen in overeenstemming met de richtlijnen van de National Institutes of Health (NIH).

• Duurzame volmacht (DPA): Alle patiënten die 18 jaar oud zijn op het moment van inschrijving krijgen de mogelijkheid om een ​​DPA toe te wijzen, zodat een andere persoon beslissingen kan nemen over hun medische zorg als ze arbeidsongeschikt of cognitief gehandicapt raken.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksmiddelen, inclusief extracorporale fotoferese.

Het is mogelijk dat patiënten binnen 6 weken geen therapie met monoklonale antilichamen hebben gekregen.

• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als imatinibmesylaat.
• Patiënten die een van de volgende medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van P450 3A4 zijn, komen niet in aanmerking.

Het gebruik van de volgende medicijnen moet ten minste twee weken voor aanvang van de therapie worden gestaakt:

• Alfuzosine
• Aprepitant
• Carbamazepine
• Claritromycine
• Eletriptan
• Erythromycine
• Pimozide
• Sint-janskruid
• Warfarine
• Een lijst met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die een wisselwerking kunnen hebben met het P450 3A4-iso-enzym, vindt u in rubriek 8.

Imatinibmesylaat verhoogt waarschijnlijk de bloedspiegel van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/5.

Nauwlettend toezicht is geboden bij het gebruik van middelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Grapefruitsap mag tijdens de behandeling niet worden geconsumeerd.

• Eerdere behandeling met imatinibmesylaat of een andere tyrosinekinaseremmer na de transplantatiedatum.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, long-, lever- of andere orgaandisfunctie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar brengen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat imatinibmesylaat een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten.

Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met imatinibmesylaat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met imatinibmesylaat.

• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met imatinibmesylaat en de mogelijkheid van daarmee samenhangende ernstige immunosuppressie.
• Patiënten met actieve hepatitis C- of hepatitis B-infectie zoals gedefinieerd door seropositiviteit voor hepatitis C of hepatitis B (HepBSAg) en verhoogde transaminasen, aangezien GVHD-manifestaties met betrekking tot de lever niet te onderscheiden zijn en geneesmiddeltoxiciteit niet te interpreteren.
• Aanhoudende maligniteit, die voortdurende therapie vereist.